В 1966 году Billingham предположил наличие трех предрасполагающих к развитию РТПХ факторов: (1) иммунокомпетентные трансплантированные клетки, (2) антигены реципиента, опознаваемые трансплантированными клетками, которые отсутствуют у донора и (3) неспособность организма реципиента выработать иммунный ответ к клеткам трансплантата. К настоящему времени известно, что иммунокомпетентные клетки — это Т-лимфоциты, мишенью которых является человеческие лейкоцитарные антигены (HLAs), экспрессируемые в тканях реципиента.

Однако реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) развивается у 40% реципиентов с полной идентичностью по HLA. В таких случаях развитие РТПХ связано с несовпадением по малым антигенам гистосовместимости (например, HY, НА-3). Также ключевую роль в развитии воспалительного ответа играет повреждение тканей, связанное с заболеванием реципиента, в том числе наличием инфекции, и предтрансплантационная химиотерапия. В этом случае воспалительный ответ возникает благодаря продукции провоспалигельных цитокинов и активации антиген-презентирующих клеток (АПК).

После активации АПК реципиента при острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) ответ будет обусловлен активацией и дифференцировкой Т-лимфоцитов. В процессе главным образом участвуют Th1-клетки, вырабатываются значительные количества интерферона-у, интерлейкина-2 (ИЛ-2) и ФНО-а. Была выявлена связь повышения риска и тяжести РТПХ с наличием генетических полиморфизмов фактора некроза опухоли (ФНО)-а, интерлейкина-10, интерферона-у и трансформирующего фактора роста (ТФР)-β.

Хотя мишенями многих терапевтических воздействий при острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) являются ИЛ-2 или его рецептор (CD25), эти подходы (применение ингибиторов кальцинейрина, даклизумаба) могут непреднамеренно отразиться на структуре CD4+CD25+ регуляторной популяции Т-лимфоцитов. Снижение числа Т-регуляторных клеток ассоциируется с тяжелым течением острой РТПХ и плохим ответом на лечение. Заключительная эффекторная фаза острой РТПХ характеризуется повреждением клеток за счет действия цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных киллеров и растворимых медиаторов воспаления, в том числе ФНО-а, интерферона у и интерлейкина-1.

По сравнению с острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) патофизиология хронической формы изучена хуже. Наличие как алло-, так и аутоиммунных реакций и широкий спектр проявлений болезни указывают на разнообразные пути активации иммунитета помимо аллореактивации Т-клеток. В отличие от острой РТПХ, уменьшение количества Т-клеток в трансплантате не всегда снижает частоту хронического поражения. В моделях РТПХ на мышах в зависимости от условий были продемонстрированы Th1 - и Th2—ответы. Хотя на этих моделях, как правило, можно изучить конкретные аспекты РТПХ, при этом не повторяется в полном объеме весь спектр иммунологических и клинических нарушений, отмечаемых при заболевании у человека.

Интерес к функции В-лимфоцитов при хроническом РТПХ возрос вновь после того, как была доказана эффективность ритуксимаба — антител к CD20. Формирование аутоантител (например, антинуклеарных антител, антител к ДНК)—частый феномен при хронической РТПХ, хотя в отличие от типичных аутоиммунных заболеваний, антитела не являются специфическими. В-клетки могут играть существенную роль в усилении Т-клеточного ответа при хронической РТПХ. В роли АПК В-лимфоциты «подталкивают» Т-клетки к ответу на малые антигены гистосовместимости (mНА), при этом формирование высоких титров антител против mНА ассоциируется с развитием РТПХ.

Повышение уровня фактора, активирующего В-лимфоциты из семейства ФНО (BAFF), являющегося цитокином, который подавляет апоптоз В-клеток и способствует их дифференцировке в плазмоциты, также коррелирует с активностью РТПХ.

Остаются неясными механизмы, лежащие в основе хронического РТПХ-индуцированного фиброза кожи и других тканей (например, развитие облитерирующего бронхиолита). Была предложена двухфазная модель, в которой врожденный путь развития фиброза активировался с помощью Toll-подобных рецепторов, что вело к аллореактивному Т-клеточному ответу. После этого начинается фаза фиброза под действием тромбоцитарного фактора роста (PDGF—platelet-derived growth factor) и его рецептора (PDGFR), что в свою очередь приводит к активации ТФР-β.

ТФР-β представляет собой мощный цитокин профибротического действия, стимулирующий продукцию коллагена, подавляющий активность металлопротеиназ и сенсибилизирующий конститутивную активацию фибробластов с помощью аутокринной стимуляции. Одна группа исследователей выявила стимулирующие антитела, действующие на PDGFR и у пациентов с хроническим РТПХ, и у больных системной склеродермией. Это послужило причиной возникновения интереса к иматиниба мезилату, мультикиназному ингибитору, оказывающему мощное действие на систему PDGFR (и другие рецепторы), как к средству для лечения РТПХ-ассоциированного фиброза.

Вместе с тем до настоящего времени антитела к PDGFR при склеротических процессах в коже другими группами исследователей не обнаружены, и назначение иматиниба до возникновения РТПХ, по имеющимся представлениям, не устраняет риск развития склероза. Таким образом, механизм действия иматиниба остается неясен. Возможно, играют роль и другие механизмы, в частности ингибирование Т-лимфоцитов и подавление фиброза через «неклассический» каскад реакций с участием ТФР-β, например клеточный путь c-Abl.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Симптомы и клиника реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)"

1. Частота реакции трансплантат против хозяина (эпидемиология)
2. Причины и механизмы развития реакции трансплантат против хозяина
3. Симптомы и клиника реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
4. Гистология и патоморфология реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
5. Анализы при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
6. Течение и прогноз реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
7. Лечение реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)