Лечение реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

а) Лечение острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Поскольку острая РТПХ обычно развивается вскоре после трансплантации, ее лечение обычно проводится в стационаре в условиях пристального наблюдения за пациентом. Больные с легким (1 степень) поражением кожи без симптомов со стороны печени и желудочно-кишечного тракта могут отвечать на местные кортикостероидные препараты в высоких концентрациях.

Однако при более тяжелом поражении кожи или при вовлечении внутренних органов требуется системная терапия кортикостероидами (метилпреднизолон 2 мг/кг/сут). Пациенты с отслойкой кожи нуждаются в тщательном уходе, контроле за инфекционными осложнениями и поддержании водного баланса, так же как при токсическом эпидермальном некролизе. Приблизительно 50% пациентов отвечают на системные кортикостероиды, однако «терапия отчаяния» может включать один или несколько ингибиторов кальцинейрина (такролимус, циклоспорин), микофенолата мофетил и сиролимус, которые несколько различаются по своей эффективности.

Фототерапия (ПУВА, NB-УФВ, УФА1) также использовалась при лечении небольших групп пациентов с острой РТПХ, но ее применение в стационарных условиях сопряжено с определенными логистическими трудностями и должно проводиться с осторожностью во избежание возникновения эритемы.

Экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), терапия блокаторами ФНО-а и мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками (ММСК) недавно продемонстрировали эффективность при острой РТПХ с поражением кожи. В обзоре вариантов «терапии отчаяния» при острой РТПХ у 60-76% пациентов показана эффективность ЭКФ, однако по мере возрастания тяжести поражения кожи эффективность ответа снижалась. Levine et al. продемонстрировали достижение полной ремиссии кожных проявлений у 81% пациентов, получавших кортикостероиды и этанерцепт по сравнению с монотерапией кортикостероидами, где этот показатель составил лишь 47%. Эффективность инфликсимаба в терапии рефрактерной кожной РТПХ варьирует, составляя 33-60%.

И, наконец, значительный интерес вызывали предварительные результаты исследований эффективности ММСК (клеток, полученных из фибробластов костного мозга, способных к дифференцировке в адипоциты, хондроциты и остеобласты) у пациентов с рефрактерной острой РТПХ. В исследовании 2008 года полного или частичного ответа на инфузии ММСК достигли 39 из 55 (71%) участников с острой РТПХ, устойчивой к кортикостероидам. Частота ответа не зависела от источника ММСК (от совпадающих по HLA, гаплоидентичных или несовпадающих доноров). При этом иммуногенность не отмечалась. Механизм иммуномодулирующего действия ММСК неясен, однако возможно здесь играет роль индукция регуляторных Т-клеток. В настоящее время этот метод изучается в плане перспектив его использования для профилактики и лечения острой и хронической РТПХ, а также других хронических заболеваний, в том числе болезни Крона, рассеянного склероза, системной склеродермии и системной красной волчанки.

Препараты для лечения острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

б) Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ). Ни один из множества подходов к лечению, которые используются при хронической РТПХ у пациентов, рефрактерных к кортикостероидам или нуждающихся в постоянном их приеме в больших дозах (фототерапия, местное и системное лечение), не показал достоверных преимуществ перед другими. Определение предпочтительного препарата второй линии осложняется недостаточным пониманием патогенеза болезни и отсутствием высокого качественных клинических исследований. Участники проекта создания консенсуса по лечению хронической РТПХ подтвердили необходимость запуска новых клинических исследований в этой области, и ими была создана стандартизованная система оценки состояния органов и рекомендации по дизайну клинических исследований.

К сожалению, существующие методики оценки активности кожного поражения не валидизированы, и большая часть подходов к оценке состояния кожи, основанных на расчете площади поверхности тела, а также шкала Роднана (применяемая в клинических исследованиях по системной склеродермии) не подходят для анализа всех проявлений хронической РТПХ. В идеале участие дерматологов в будущих клинических исследованиях по терапевтическим дисциплинам позволит улучшить количественную оценку динамики кожных проявлений.

Дерматолог должен играть ведущую роль в мультидисциплинарном подходе к лечению хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), начиная с тщательной оценки подтипа поражения и степени вовлечения кожного покрова. В таком случае можно будет принимать решение о целесообразности местного, системного лечения и физиотерапии (например, фототерапии), с учетом активности процесса в других органах, риска инфекции, риска рецидивов и прогностических факторов РТПХ. Если лечащий врач-трансплантолог назначает системную терапию, рекомендуется периодическое наблюдение пациента дерматологом для проведения дифференциального диагноза между побочной реакцией на проводимое лечение, другими кожными заболеваниями и РТПХ, для оценки ответа со стороны кожи на лечение и для своевременного выявления инфекций и злокачественных новообразований кожи.

Несклеротические изменения, сходные с красным плоским лишаем, и другие папулосквамозные проявления реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) хорошо отвечают на местную кортикостероидную терапию, благодаря которой снижается системная иммуносупрессия. Местные смягчающие средства и противозудные препараты подавляют зуд и раздражение кожи, в то же время пероральные антигистаминные средства могут усиливать сухость слизистых глаз и полости рта. Choi и Nghiem сообщили об эффективности применения 0,1% мази такролимуса у 13 из 18 пациентов с хронической РТПХ, но в конечном итоге для контроля кожных симптомов всем пациентам потребовалась другая терапия. В более поздних публикациях сообщалось об ответе на терапию 1% кремом пимекролимуса. Местные ингибиторы кальцинейрина особенно эффективны на участках кожи с высоким риском атрофии, например на лице (в том числе на губах) и межпальцевых складках.

Местные препараты такролимуса могут плохо переноситься на участках с выраженным воспалением или эрозиями. Есть отдельные сообщения об улучшении при периокулярной хронической РТПХ по лихеноидному типу и гиперпигментации после комбинированной терапии гидрохиноном с третиноином и дексаметазоном местно. Местное применение третиноина также может оказаться успешным при формировании милиумов после снижения активности кожной РТПХ.

Фототерапия может оказаться полезной как при склеротической, так и при несклеротической хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), однако это подтверждается только отдельными случаями и небольшим количеством неконтролируемых серий наблюдений. Vogelsang описал улучшение у 31 из 40 пациентов после ПУВА-терании. У трех пациентов из этой группы имелись склеротические изменения, у двух из них достигнут временный эффект, но лечение осложнилось развитием тяжелой фототоксичности, а третий пациент не ответил на терапию. В еще меньших сериях случаев подтверждалась эффективность ПУВА-ванн (6 пациентов), узковолновых УФ-В (10 пациентов, дети) и УФ-В (5 пациентов) при хронической РТПХ, в первую очередь у пациентов с «лихеноидным» поражением.

Между тем за последние несколько лет все чаще применяют УФА1 при состояниях, сопровождающихся склерозом кожи, что указывает на возможность использования этого метода и при хронической РТПХ. Длинноволновые УФА-1 (340-400 нм) не требуют приема внутрь или топического применения псоралена и проникают глубже в дерму, чем УФА полного спектра. В ряде сообщений описывалось применение УФА1 при склеротическом лишае, очаговой склеродермии и склеротической форме РТПХ. Wetzig et al. проводили УФА-1 фототерапию в средних дозах у 7 пациентов с лихеноидной РТПХ и у 3 — со склеротической РТПХ. У всех трех пациентов со склеротической РТПХ достигнут частичный ответ или некоторое улучшение. Stander et al. описали смягчение очагов, улучшение подвижности суставов и заживление кожных эрозий у пяти взрослых пациентов, получавших средние дозы УФА-1, и у одного ребенка, получавшего низкие дозы УФА-1.

Calzavara Pinton et al. сообщили о применении среднедозовой УФА-1 терапии у пяти пациентов со склеротическим поражением кожи. При этом у трех был достигнут полный и у двух частичный ответ на лечение. Иногда при использовании УФА-1 усиливаются нарушения пигментации. Хотя использование УФА-1 в США еще не так широко доступно, создается впечатление о хорошей переносимости метода, возможности применения у детей, и отсутствии риска повышения фоточувствительности или проблем со стороны пищеварительной системы, которые могут отмечаться при приеме псоралена внутрь.

Фототерапия может применяться у пациентов с ограниченным поражением эпидермиса или склеротическими процессами, при которых системное лечение не целесообразно (например, в отсутствие поражения внутренних органов), либо при наличии противопоказаний к ней (например, при активных инфекциях). Однако необходимо проведение новых контролируемых исследований с прямым сравнением различных режимов фототерапии и подбором оптимальной дозы и режима лечения. Также важно учитывать риск рака кожи и сопутствующее применение препаратов, вызывающих фотосенсибилизацию. После ПУВА-терапии при хронической РТПХ отмечено несколько случаев развития многоочагового плоскоклеточного рака, а у пациентов после ТГСК возрастает риск возникновения меланомы. Часто применяются фотосенсибилизирующие препараты, в том числе вориконазол, что также повышает риск плоскоклеточного рака при хронической РТПХ.

Еще один подход к лечению пациентов с кожными проявлениями (в особенности при распространенной или склеротической форме) состоит в применении экстракорпорального фотофереза (ЭКФ). При этом лейкоциты удаляются из организма пациента методом фореза, смешиваются с 8-метоксипсораленом, подвергаются облучению УФА и вводятся снова. В ретроспективном обзоре рассматривался 71 пациент с хронической РТПХ. Больным проводился ЭКФ, в результате чего 59% пациентов с поражением кожи ответили на терапию (в том числе 67% — со склеротической формой). ЭКФ может оказаться особенно эффективным у пациентов с глубоким склеротическим поражением подкожных тканей и фасций. Хотя РТПХ-ассоциированный фасциит напоминает эозинофильный фасциит (ЭФ), в отличие от последнего в этом случае кортикостероиды менее эффективны, и заболевание может привести к значительным и длительным нарушениям. Имеется несколько описаний успешного применения ЭКФ по поводу ЭФ и РТПХ-ассоциированного фасциита.

ЭКФ занимает длительное время и должен проводиться в специализированном центре, который имеется не во всех медицинских учреждениях. Как и в случае с фототерапией, оптимальная частота и продолжительность проведения ЭКФ неясна. В типичных случаях начинают с интенсивной терапии (2 раза в неделю или раз в две недели), а затем (в случае достижения ответа) частоту снижают.

Имеются ограниченные данные по применению системных ретиноидов для лечения реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Marcellus et al. сообщают об улучшении у 20 из 27 пациентов со склеротической формой болезни, получавших этретинат. Однако шесть пациентов отметили непереносимость терапии в связи с шелушением или деструкцией кожи. Ghoreshi и др. описали применение ПУВА-ванн у 14 пациентов со склеротической формой РТПХ, пятеро из которых получали сопутствующую терапию изо-третиноином в дозе 10-20 мг/сут. В целом об улучшении сообщалось у 7 из 14 пациентов, однако как среди пациентов, получавших только ванны, так и в группе комбинированной терапии существенной проблемой оказалось формирование язвенных дефектов кожи, а небольшой объем выборки не позволил выявить статистически значимые отличия между группами. Для определения переносимости и эффективности системной терапии ретиноидами требуются дополнительные проспективные исследования.

Сообщалось, что иматиниба мезилат (мультикиназ-ный ингибитор, активный в отношении bc-abl, c-kit, PDGFR и других киназ) в небольшом числе наблюдений оказался эффективен при склеротической форме РТПХ. Показана в целом хорошая переносимость препарата при лечении хронического миелоидного лейкоза, однако его переносимость и эффективность при хронической РТПХ остается предметом изучения в рамках клинических исследований. Часто развиваются следующие побочные явления: периферические и пери-орбитальные отеки, миалгии и слабость. Препараты второго поколения, которые обладают ингибирующим действием в отношении тирозинкиназы (нилотиниб, дасатиниб) также могу оказывать терапевтический эффект при склеротическом поражении. Как и при ММСК, опыт их применения ограничивается острой РТПХ. Недавно поступило сообщение о единичном случае ответа на ММСК при острой РТПХ.

Препараты для лечения хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

в) Лечение реакции трансплантат против хозяина при хроническом поражении полости рта и вульвовагините. При ограниченном поражении слизистой оболочки рта могут быть эффективны местные кортикостероиды в гелях в высоких концентрациях (0,05% гель флуоцинонида, 0,05% гель клобетазола). При резистентных высыпаниях иногда эффективно внутриочаговое введение триамцинолона (0,3-0,4 мл/л см2). Также местно применяется 0,1% мазь с такролимусом, однако сообщалось о ее системном воздействии за счет всасывания. Таким образом, сывороточные концентрации такролимуса сопоставимы с таковыми при его приеме внутрь. Генерализованное поражение полости рта часто значительно нарушает прием пищи и качество жизни, а соответственно требует системной терапии. Широко используются растворы с кортикостероидами (дексаметазон 0,5 мг/мл; преднизолон 15 мг/мл) для полоскания — в течение 4-6 минут 4-6 раз в день.

Растворы с циклоспорином и азатиоприном также применяются при рефрактерных формах болезни, но они должны готовиться в аптеке. Как уже отмечалось, при поражении слюнных желез следует избегать приема внутрь как антигистаминных препаратов, так и других препаратов, вызывающих ксеростомию (ксерогенных) — ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов. Пациентам со снижением функции слюноотделения очень важно соблюдать гигиену полости рта и использовать средства для полости рта с повышенным содержанием фтора. У пациентов с тяжелым поражением слюнных желез рекомендуют применять медикаментозные (цевимелин, пилокарпин) и немедикаментозные (жевательная резинка без сахара) методы стимуляции слюноотделения. Хотя склеротическое поражение кожи вокруг рта встречается нечасто, этим пациентам показана агрессивная системная терапия.

Для лечения эрозий и трещин половых органов применяется мазь клобетастола пропионата на ночь с постепенным снижением дозы до 2-3 раз в неделю. Если лечение эстрогенами не противопоказано, проводится заместительная терапия с помощью кремов, вагинальных колец или препаратов для приема внутрь, которая помогает восстановить целостность кожи. При ограниченных рубцах/синехиях влагалища применяются расширители или ручное разделение; однако плотные рубцы иногда требуют хирургического вмешательства.

г) Профилактика реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Профилактика реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) начинается еще до проведения трансплантации с выбора наиболее сходного по HLA донора, собственно определения метода профилактики и, в некоторых случаях, коррекции Т-клеточного состава трансплантата. Уменьшение числа Т-клеток осуществляется посредством негативного отбора Т-клеток, либо насыщения популяции CD34+ стволовых клеток вне организма или in vivo с помощью анти-Т-клеточной терапии. При всех преимуществах уменьшения числа Т-клеток в трансплантате это сопряжено с повышением риска его отторжения, рецидива рака и инфекционных осложнений. Профилактическая иммуносупрессивная терапия начинается одновременно с применением трансплантата с гемопоэтическими клетками, но, как и в случае с уменьшением числа Т-лимфоцитов, при проведении такой терапии необходимо учитывать снижение противолейкозного действия и повышение риска инфекций при длительном применении.

В целом существующие стратегии профилактики острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) редко эффективны при хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), что подчеркивает различия в патофизиологии этих двух состояний. В идеале по мере развития персонализированной иммуногеномики появится возможность тщательно подбирать Т-клеточные транспланты и проводить профилактическую иммуносупрессию для максимальной совместимости трансплантата и его эффективности в отношении лейкоза и в то же время снижения риска инфекций и других осложнений продолжительной иммуносупрессии.

Как и при трансплантации паренхиматозных органов, основные меры профилактики у пациентов с реакцией трансплантат против хозяина (РТПХ) включают скрининг пациентов на предмет рака кожи и их обучение защите от солнечного излучения. Кроме того, у пациентов повышается риск системной инфекции, поэтому целесообразны рекомендации по профилактике инфекций и тщательный мониторинг состояния кожи для их выявления, особенно при наличии хронических язв или эрозий. И наконец, обучение пациентов выявлению ранних признаков склероза кожи и поражения лица, включая уплотнения кожи, отеки, мышечные судороги и ограничение объема движений, может облегчить раннюю диагностику и способствовать своевременному началу лечения.

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология."

Оглавление темы "Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).":
  1. Частота реакции трансплантат против хозяина (эпидемиология)
  2. Причины и механизмы развития реакции трансплантат против хозяина
  3. Симптомы и клиника реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
  4. Гистология и патоморфология реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
  5. Анализы при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
  6. Течение и прогноз реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
  7. Лечение реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: