Симптомы и клиника реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
а) Анамнез при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Точно установить диагноз острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) можно при четком выявлении связи между клиническими и патогистологическими изменениями. Поскольку поражение (и гистологические изменения) кожи на момент обнаружения может оказаться неспецифическим, чрезвычайно важен тщательный сбор анамнеза. Особенно значимы следующие характеристики донора и реципиента: степень совпадения по HLA, степень родства донора и реципиента и элиминация Т-лимфоцитов из трансплантата. При снижении активности химиотерапии симптомы острой РТПХ могут появиться позже, чем через 100 дней после трансплантации.
Время приживления нейтрофилов, действие новых препаратов и признаки вовлечения других органов (например, повышение уровня общего билирубина, диарея) — все это может предоставить дополнительные данные, позволяющие оценить корреляцию между клиническими и патоморфологическими признаками.
Возникновение симптомов острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после гемотрансфузии должно навести на мысль о посттрансфузионной РТПХ (ПТ-РТПХ). ПТ-РТПХ возникает вследствие введения препаратов, содержащих клетки крови, иммунокомпрометированным реципиентам и часто приводит к летальному исходу, поэтому в настоящее время все препараты крови предварительно подвергаются облучению. ПТ-РТПХ может развиваться также при трансфузии необлученных препаратов крови детям с врожденным иммунодефицитом, в том числе болезнью Вискотта-Олдрича и атаксией-телеангиэктазией, а также пациентам с нормальным иммунным статусом.
В последнем случае легко ошибиться с диагнозом. ПТ-РТПХ у иммунокомпетентных пациентов возникает после трансфузии необлученных препаратов крови, содержащих донорские лимфоциты, которые являются гомозиготными c HLA-гаплотипом реципиента. Важно знать о проведении в прошлом гемотрансфузии от родственника или генетически сходного донора. Так, например, в Японии ожидаемый риск случайного получения крови от гомозиготного донора составляет 1 к 874.
При этой форме ПТ-РТПХ донорские лимфоциты в препаратах крови не распознаются как чужеродные, что приводит к возникновению РТПХ по типу классической острой реакции. Через 10 дней после трансфузии развиваются лихорадка и кожные высыпания (гистологические проявления которых совпадают с РТПХ), затем возникают нарушения функции печени и диарея. В течение нескольких недель наступает смерть пациента вследствие панцитопении.
Как и в случае с острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), диагноз хронической реакции устанавливается на основании данных анамнеза, осмотра кожного покрова и гистологического исследования. Указания на острую РТПХ в анамнезе — ключевой фактор риска хронической РТПХ. С учетом того, что острые проявления могут возникнуть позже, чем через 100 дней после трансплантации, а хроническая реакция иногда проявляется раньше, в пересмотренную классификацию острой и хронической РТПХ были включены дополнительные подтипы РТПХ, которые характеризуются симптомами или временем развития, свойственными как той, так и другой форме. Кожные проявления часто возникают после недавнего снижения дозы иммуносупрессивного препарата или инфузии донорских лимфоцитов для усиления противоопухолевого эффекта.
В последнем случае скорее будет отмечаться реакция по типу острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), нежели папуло-сквамозные высыпания, свойственные хроническому поражению. Кожные или системные инфекции, а также лекарственные препараты могут индуцировать обострения кожной формы РТПХ, что затрудняет диагностику с учетом клинического и гистологического сходства между вирусной экзантемой, лекарственной сыпью и РТПХ.
Важными диагностическими признаками склеротической и фасциальной формы заболевания являются анамнестические указания на отеки конечностей, мышечные судороги, снижение подвижности и жалобы на уплотнение кожи, в особенности в области талии и декольте. Хотя кожные симптомы не всегда возникают одновременно с РТПХ других органов, висцеральные поражения помогают диагностировать состояние при невозможности установить диагноз только с помощью кожных симптомов. Часто РТПХ проявляется сухостью рта и глаз, а также болью в ротовой полости, в особенности при приеме острой пищи. Также часто отмечаются слабость, утомляемость и снижение аппетита, хотя эти симптомы менее специфичны. Наличие дисфагии может указывать на стриктуры или мембраны (перепонки) пищевода.
Облитерирующий бронхиолит проявляется сухим кашлем, хрипами и одышкой, но для исключения инфекционной и другой патологии необходимо оценить функцию внешнего дыхания и провести компьютерную томографию (КТ). И наконец, важно помнить, что, несмотря на клиническую вариабельность хронической РТПХ, не все кожные проявления, возникающие после ТГСК, обусловлены РТПХ, поэтому оправдан тщательный сбор анамнеза для исключения другой патологии.
оРТПХ — острая реакция «трансплантант против хозяина»,
хРТПХ — хроническая реакция «трансплантант против хозяина».
б) Кожные проявления реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). При острой РТПХ сначала появляются темно-красные пятна и папулы на ладонях и подошвах, а также на ушах. Высыпания могут быстро принять вид диффузной напоминающей коревую сыпь экзантемы. На очень ранней стадии эритема может наблюдаться только в области волосяных фолликулов. Зуд не является постоянным симптомом и не позволяет отличить острую РТПХ от других заболеваний. Иногда развивается эритродермия, а в тяжелых случаях спонтанно возникают буллезные высыпания с некротическим отторжением кожи, напоминающие токсический эпидермальный некролиз. Распространенная эритродермия, в особенности с некротическим отторжением кожи, указывает на очень плохой прогноз. В отличие от хронической формы при острой РТПХ поствоспалительная пигментация отмечается нечасто.
Учитывая чрезвычайную вариабельность клинических проявлений хронической кожной РТПХ, больше не имеет смысла дихотомическая дифференциация с выделением либо «лихеноидной», либо «склеродермической» формы. Среди трансплантологов термин «лихеноидная» используется для обозначения любого поражения кожи в виде эритемы или с образованием чешуек. Однако термин «лихеноидный» является морфологическим, а не клиническим, и поэтому его лучше использовать именно в таком контексте. Хотя хроническая РТПХ может напоминать красный плоский лишай, часто наблюдаются и другие типы высыпаний, в частности пойкилодермия, а также сыпь, сходная с таковой при красной волчанке, волосяном лишае или псориазе. После разрешения эпидермального поражения (в особенности у пациентов с темной кожей) часто отмечается поствоспалительная гиперпигментация, которая может оставаться на протяжении многих месяцев после того, как другие кожные симптомы исчезнут.
Проявления острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ):
а) Кожа:
- Эритема ладоней, подошв, ушных раковин
- Перифолликулярная эритема
- Генерализованная экзантема
- Пузыри (буллы)/некролиз
б) Гастроинтестинальные:
- Боль в животе
- Анорексия
- Кишечная непроходимость
- Воспаление слизистых (мукозит)
- Рвота
- Секреторная диарея
в) Печень:
- Эндотелиит
- Перихолангит
- Холестатическая желтуха
Фибротические изменения при хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) также отличаются заметным разнообразием, и термин «склеродермические» не позволяет адекватно описать различные изменения в дерме, подкожных тканях и фасциях. Как и при системной склеродермии, фиброзу кожи может предшествовать фаза отека, однако пальцы рук и ног при этом обычно не поражаются, а характерное для этого заболевания постепенное вовлечение все более проксимальных отделов не отмечается. В отличие от системной склеродермии при РТПХ редко поражается лицо. Как уже отмечалось выше, при фиброзе исходно вовлечены либо верхний слой дермы, либо вся дерма, либо подкожная жировая клетчатка и фасции. Поверхностный фиброз на ранней стадии напоминает склеротический лишай и часто проявляется формированием фарфорово-белых атрофических бляшек на верхней части спины.
Часто при РТПХ-ассоциированном фиброзе возникают изолированные склеротические бляшки с явлениями гипо- и гиперпигментации, сходные с кольцевидной склеродермией. При склерозе этого типа возможна изоморфная реакция в местах незначительных повреждений кожи, в особенности в области талии, либо на участках, где раньше имелись шрамы.
Диффузное поражение дермы иногда приводит к истончению нижних конечностей со значительным уменьшением их объема и видоизменением кожи: она становится плотной, блестящей, лишенной волос, что напоминает склеродермию. Вовлечение более глубоких подкожных тканей приводит к появлению изолированных склеротических бляшек с участками гиперпигментации, кожа между которыми отечна, а общая картина при этом напоминает очаги поражения, характерные для глубокой очаговой склеродермии (morphea profunda). В результате отека дермы в очагах фиброза, в особенности на нижних конечностях, могут сформироваться пузыри (буллы), сходные с описанными при буллезной очаговой склеродермии. Очаговая гиперпигментация («шкура леопарда») иногда выявляется еще до того, как диагностируется склеротическое поражение дермы.
Первичное поражение подкожной жировой клетчатки и фасций приводит к тому, что кожа становится плотной и морщинистой, как при эозинофильном фасциите. Признаки вовлечения эпидермиса и изменения пигментации могут отсутствовать. Поражение фасций часто легче всего обнаружить на медиальных поверхностях бедер и предплечий, в последнем случае особенно в положении отведения и супинации. Иногда наблюдается образование углублений вдоль тяжей фасции и по ходу поверхностных кровеносных сосудов. Тщательная пальпация кожи позволяет выявить глубинные нарушения ее текстуры и отличить эти изменения от целлюлита. Фиброз дермы или вовлечение фасций без утолщения вышележащей дермы иногда приводит к прогрессирующему ограничению подвижности в суставах и формированию контрактур.
Поражение ногтей при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) в типичных случаях включает формирование продольной бугристости, истончение, повышение ломкости. Возможна полная или частичная анонихия и образование дорсального птеригиума. К числу необычных проявлений хронической РТПХ относятся формирование милиумов (белых угрей), порокератоза (часто в области ягодиц), формирование ангиом в участках склероза кожи, гиперкератоза сосков, витилиго, и алопеции — диффузной или гнездной.
Различные проявления склеротического и несклеротического поражения кожи могут присутствовать у одного и того же пациента, что затрудняет количественную оценку активности болезни. Участники проекта консенсуса по хронической РТПХ Национального Института Здоровья (NIH) предложили более точную терминологию относительно вовлечения различных органов и определения специфичных проявлений, позволяющих диагностировать хроническую РТПХ у больных, перенесших ТГСК. Диагностические критерии кожных симптомов РТПХ включают пойкилодермию, высыпания по типу красного плоского лишая и склеротические изменения кожи.
в) Данные физикального обследования при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). При острой РТПХ в первую очередь поражаются кожа, ЖКТ и печень, что в типичных случаях проявляется кожными высыпаниями, повышением общего билирубина и обильной диареей. В отличие от острой при хронической РТПХ наблюдаются разнообразные проявления со стороны различных органов. Чаще всего поражаются кожа и ногти, слизистая рта, глаза, печень, легкие и костный мозг (обычно развивается тромбоцитопения). Реже при хронической форме отмечаются перепонки/стриктуры пищевода, поражение вульвы и влагалища, миозит, нефротический синдром и перикардит.
По частоте поражения слизистых оболочек при хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) уступают только кожным проявлениям. Часто развиваются мукоцеле, а также эрозии, высыпания по типу красного плоского лишая с симптомом Уикхема и сухость слизистых. В типичных случаях губы сухие, эритематозные с фиолетовым оттенком. При вовлечении половых органов значительно ухудшается половая функция и качество жизни, при этом, если не проводится целенаправленное обследование и не задаются прямые вопросы, эти нарушения легко пропустить. Поражение полового члена может стать причиной фимоза. Вовлечение вульвы и влагалища проявляется возникновением эритемы, эрозий/трещин, вестибулитом, стенозом влагалища, резорбцией половых губ или даже полным склеиванием входа во влагалище,что приводит к скоплению крови в нем во время менструации (гема-токольпос).
Острая кожная РТПХ. Эритематозные пятна на ушных раковинах (А), ладонях (Б) и подошвах — типичный ранний симптом со стороны кожи.
(В) Фолликулярная форма РТПХ. Раннее проявление—поражение перифолликулярных участков кожи.
Г. РТПХ = ассоциированный некролиз. Острая РТПХ с формированием булл и отслойкой кожи после инфузии донорских лейкоцитов по поводу рецидива острого лимфобластного лейкоза через 10 месяцев после аллогенной ТГСК.
Сетчатые бляшки фиолетового цвета с сухими чешуйками на задней поверхности шеи и верхней части спины.
б - Хроническая РТПХ по типу пойкилодермии.
Участки гипопигментации, гиперпигментации и эритемы на коже грудной клетки и проксимальных отделов конечностей.
А. Каплевидные белые бляшки на верхней части спины по типу склеротического лишая.
Б. Склеротические очаги по типу очаговой склеродермии в местах установки подключичных катетеров (изотопический ответ).
В. Диффузный склероз дермы с очаговой гиперпигментацией потипу склеродермии (передняя поверхность туловища).
Г. Подкожный фиброз при хронической РТПХ. Выраженное сморщивание кожи с образованием плотной узловой структуры по типу эозинофильного фасциита (медиальная поверхность предплечья).
Изменения привели к ограничению подвижности в локтевом суставе.
Частичная резорбция малых половых губ с остаточными явлениями вульвита и атрофией слизистых.
Сетчатая гиперпигментация окружающей кожи соответствует поствоспалительным изменениям при хронической РТПХ.
- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Гистология и патоморфология реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)"
Оглавление темы "Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).":- Частота реакции трансплантат против хозяина (эпидемиология)
- Причины и механизмы развития реакции трансплантат против хозяина
- Симптомы и клиника реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
- Гистология и патоморфология реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
- Анализы при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
- Течение и прогноз реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
- Лечение реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)