Симптомы и клиника реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

а) Анамнез при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Точно установить диагноз острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) можно при четком выявлении связи между клиническими и патогистологическими изменениями. Поскольку поражение (и гистологические изменения) кожи на момент обнаружения может оказаться неспецифическим, чрезвычайно важен тщательный сбор анамнеза. Особенно значимы следующие характеристики донора и реципиента: степень совпадения по HLA, степень родства донора и реципиента и элиминация Т-лимфоцитов из трансплантата. При снижении активности химиотерапии симптомы острой РТПХ могут появиться позже, чем через 100 дней после трансплантации.

Время приживления нейтрофилов, действие новых препаратов и признаки вовлечения других органов (например, повышение уровня общего билирубина, диарея) — все это может предоставить дополнительные данные, позволяющие оценить корреляцию между клиническими и патоморфологическими признаками.

Возникновение симптомов острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после гемотрансфузии должно навести на мысль о посттрансфузионной РТПХ (ПТ-РТПХ). ПТ-РТПХ возникает вследствие введения препаратов, содержащих клетки крови, иммунокомпрометированным реципиентам и часто приводит к летальному исходу, поэтому в настоящее время все препараты крови предварительно подвергаются облучению. ПТ-РТПХ может развиваться также при трансфузии необлученных препаратов крови детям с врожденным иммунодефицитом, в том числе болезнью Вискотта-Олдрича и атаксией-телеангиэктазией, а также пациентам с нормальным иммунным статусом.

В последнем случае легко ошибиться с диагнозом. ПТ-РТПХ у иммунокомпетентных пациентов возникает после трансфузии необлученных препаратов крови, содержащих донорские лимфоциты, которые являются гомозиготными c HLA-гаплотипом реципиента. Важно знать о проведении в прошлом гемотрансфузии от родственника или генетически сходного донора. Так, например, в Японии ожидаемый риск случайного получения крови от гомозиготного донора составляет 1 к 874.

При этой форме ПТ-РТПХ донорские лимфоциты в препаратах крови не распознаются как чужеродные, что приводит к возникновению РТПХ по типу классической острой реакции. Через 10 дней после трансфузии развиваются лихорадка и кожные высыпания (гистологические проявления которых совпадают с РТПХ), затем возникают нарушения функции печени и диарея. В течение нескольких недель наступает смерть пациента вследствие панцитопении.

Как и в случае с острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), диагноз хронической реакции устанавливается на основании данных анамнеза, осмотра кожного покрова и гистологического исследования. Указания на острую РТПХ в анамнезе — ключевой фактор риска хронической РТПХ. С учетом того, что острые проявления могут возникнуть позже, чем через 100 дней после трансплантации, а хроническая реакция иногда проявляется раньше, в пересмотренную классификацию острой и хронической РТПХ были включены дополнительные подтипы РТПХ, которые характеризуются симптомами или временем развития, свойственными как той, так и другой форме. Кожные проявления часто возникают после недавнего снижения дозы иммуносупрессивного препарата или инфузии донорских лимфоцитов для усиления противоопухолевого эффекта.

В последнем случае скорее будет отмечаться реакция по типу острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), нежели папуло-сквамозные высыпания, свойственные хроническому поражению. Кожные или системные инфекции, а также лекарственные препараты могут индуцировать обострения кожной формы РТПХ, что затрудняет диагностику с учетом клинического и гистологического сходства между вирусной экзантемой, лекарственной сыпью и РТПХ.

Важными диагностическими признаками склеротической и фасциальной формы заболевания являются анамнестические указания на отеки конечностей, мышечные судороги, снижение подвижности и жалобы на уплотнение кожи, в особенности в области талии и декольте. Хотя кожные симптомы не всегда возникают одновременно с РТПХ других органов, висцеральные поражения помогают диагностировать состояние при невозможности установить диагноз только с помощью кожных симптомов. Часто РТПХ проявляется сухостью рта и глаз, а также болью в ротовой полости, в особенности при приеме острой пищи. Также часто отмечаются слабость, утомляемость и снижение аппетита, хотя эти симптомы менее специфичны. Наличие дисфагии может указывать на стриктуры или мембраны (перепонки) пищевода.

Облитерирующий бронхиолит проявляется сухим кашлем, хрипами и одышкой, но для исключения инфекционной и другой патологии необходимо оценить функцию внешнего дыхания и провести компьютерную томографию (КТ). И наконец, важно помнить, что, несмотря на клиническую вариабельность хронической РТПХ, не все кожные проявления, возникающие после ТГСК, обусловлены РТПХ, поэтому оправдан тщательный сбор анамнеза для исключения другой патологии.

Классификация реакции трансплантат против хозяина
Пересмотр классификации острой и хронической РТПХ;
оРТПХ — острая реакция «трансплантант против хозяина»,
хРТПХ — хроническая реакция «трансплантант против хозяина».

б) Кожные проявления реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). При острой РТПХ сначала появляются темно-красные пятна и папулы на ладонях и подошвах, а также на ушах. Высыпания могут быстро принять вид диффузной напоминающей коревую сыпь экзантемы. На очень ранней стадии эритема может наблюдаться только в области волосяных фолликулов. Зуд не является постоянным симптомом и не позволяет отличить острую РТПХ от других заболеваний. Иногда развивается эритродермия, а в тяжелых случаях спонтанно возникают буллезные высыпания с некротическим отторжением кожи, напоминающие токсический эпидермальный некролиз. Распространенная эритродермия, в особенности с некротическим отторжением кожи, указывает на очень плохой прогноз. В отличие от хронической формы при острой РТПХ поствоспалительная пигментация отмечается нечасто.

Учитывая чрезвычайную вариабельность клинических проявлений хронической кожной РТПХ, больше не имеет смысла дихотомическая дифференциация с выделением либо «лихеноидной», либо «склеродермической» формы. Среди трансплантологов термин «лихеноидная» используется для обозначения любого поражения кожи в виде эритемы или с образованием чешуек. Однако термин «лихеноидный» является морфологическим, а не клиническим, и поэтому его лучше использовать именно в таком контексте. Хотя хроническая РТПХ может напоминать красный плоский лишай, часто наблюдаются и другие типы высыпаний, в частности пойкилодермия, а также сыпь, сходная с таковой при красной волчанке, волосяном лишае или псориазе. После разрешения эпидермального поражения (в особенности у пациентов с темной кожей) часто отмечается поствоспалительная гиперпигментация, которая может оставаться на протяжении многих месяцев после того, как другие кожные симптомы исчезнут.

Проявления острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ):

а) Кожа:
- Эритема ладоней, подошв, ушных раковин
- Перифолликулярная эритема
- Генерализованная экзантема
- Пузыри (буллы)/некролиз

б) Гастроинтестинальные:
- Боль в животе
- Анорексия
- Кишечная непроходимость
- Воспаление слизистых (мукозит)
- Рвота
- Секреторная диарея

в) Печень:
- Эндотелиит
- Перихолангит
- Холестатическая желтуха

Фибротические изменения при хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) также отличаются заметным разнообразием, и термин «склеродермические» не позволяет адекватно описать различные изменения в дерме, подкожных тканях и фасциях. Как и при системной склеродермии, фиброзу кожи может предшествовать фаза отека, однако пальцы рук и ног при этом обычно не поражаются, а характерное для этого заболевания постепенное вовлечение все более проксимальных отделов не отмечается. В отличие от системной склеродермии при РТПХ редко поражается лицо. Как уже отмечалось выше, при фиброзе исходно вовлечены либо верхний слой дермы, либо вся дерма, либо подкожная жировая клетчатка и фасции. Поверхностный фиброз на ранней стадии напоминает склеротический лишай и часто проявляется формированием фарфорово-белых атрофических бляшек на верхней части спины.

Часто при РТПХ-ассоциированном фиброзе возникают изолированные склеротические бляшки с явлениями гипо- и гиперпигментации, сходные с кольцевидной склеродермией. При склерозе этого типа возможна изоморфная реакция в местах незначительных повреждений кожи, в особенности в области талии, либо на участках, где раньше имелись шрамы.

Диффузное поражение дермы иногда приводит к истончению нижних конечностей со значительным уменьшением их объема и видоизменением кожи: она становится плотной, блестящей, лишенной волос, что напоминает склеродермию. Вовлечение более глубоких подкожных тканей приводит к появлению изолированных склеротических бляшек с участками гиперпигментации, кожа между которыми отечна, а общая картина при этом напоминает очаги поражения, характерные для глубокой очаговой склеродермии (morphea profunda). В результате отека дермы в очагах фиброза, в особенности на нижних конечностях, могут сформироваться пузыри (буллы), сходные с описанными при буллезной очаговой склеродермии. Очаговая гиперпигментация («шкура леопарда») иногда выявляется еще до того, как диагностируется склеротическое поражение дермы.

Первичное поражение подкожной жировой клетчатки и фасций приводит к тому, что кожа становится плотной и морщинистой, как при эозинофильном фасциите. Признаки вовлечения эпидермиса и изменения пигментации могут отсутствовать. Поражение фасций часто легче всего обнаружить на медиальных поверхностях бедер и предплечий, в последнем случае особенно в положении отведения и супинации. Иногда наблюдается образование углублений вдоль тяжей фасции и по ходу поверхностных кровеносных сосудов. Тщательная пальпация кожи позволяет выявить глубинные нарушения ее текстуры и отличить эти изменения от целлюлита. Фиброз дермы или вовлечение фасций без утолщения вышележащей дермы иногда приводит к прогрессирующему ограничению подвижности в суставах и формированию контрактур.

Поражение ногтей при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) в типичных случаях включает формирование продольной бугристости, истончение, повышение ломкости. Возможна полная или частичная анонихия и образование дорсального птеригиума. К числу необычных проявлений хронической РТПХ относятся формирование милиумов (белых угрей), порокератоза (часто в области ягодиц), формирование ангиом в участках склероза кожи, гиперкератоза сосков, витилиго, и алопеции — диффузной или гнездной.

Различные проявления склеротического и несклеротического поражения кожи могут присутствовать у одного и того же пациента, что затрудняет количественную оценку активности болезни. Участники проекта консенсуса по хронической РТПХ Национального Института Здоровья (NIH) предложили более точную терминологию относительно вовлечения различных органов и определения специфичных проявлений, позволяющих диагностировать хроническую РТПХ у больных, перенесших ТГСК. Диагностические критерии кожных симптомов РТПХ включают пойкилодермию, высыпания по типу красного плоского лишая и склеротические изменения кожи.

в) Данные физикального обследования при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). При острой РТПХ в первую очередь поражаются кожа, ЖКТ и печень, что в типичных случаях проявляется кожными высыпаниями, повышением общего билирубина и обильной диареей. В отличие от острой при хронической РТПХ наблюдаются разнообразные проявления со стороны различных органов. Чаще всего поражаются кожа и ногти, слизистая рта, глаза, печень, легкие и костный мозг (обычно развивается тромбоцитопения). Реже при хронической форме отмечаются перепонки/стриктуры пищевода, поражение вульвы и влагалища, миозит, нефротический синдром и перикардит.

По частоте поражения слизистых оболочек при хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) уступают только кожным проявлениям. Часто развиваются мукоцеле, а также эрозии, высыпания по типу красного плоского лишая с симптомом Уикхема и сухость слизистых. В типичных случаях губы сухие, эритематозные с фиолетовым оттенком. При вовлечении половых органов значительно ухудшается половая функция и качество жизни, при этом, если не проводится целенаправленное обследование и не задаются прямые вопросы, эти нарушения легко пропустить. Поражение полового члена может стать причиной фимоза. Вовлечение вульвы и влагалища проявляется возникновением эритемы, эрозий/трещин, вестибулитом, стенозом влагалища, резорбцией половых губ или даже полным склеиванием входа во влагалище,что приводит к скоплению крови в нем во время менструации (гема-токольпос).

Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ)
Спектр проявлений острой реакции «трансплантат против хозяина».
Острая кожная РТПХ. Эритематозные пятна на ушных раковинах (А), ладонях (Б) и подошвах — типичный ранний симптом со стороны кожи.
(В) Фолликулярная форма РТПХ. Раннее проявление—поражение перифолликулярных участков кожи.
Г. РТПХ = ассоциированный некролиз. Острая РТПХ с формированием булл и отслойкой кожи после инфузии донорских лейкоцитов по поводу рецидива острого лимфобластного лейкоза через 10 месяцев после аллогенной ТГСК.
Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ)
а - Хроническая РТПХ по типу плоского лишая.
Сетчатые бляшки фиолетового цвета с сухими чешуйками на задней поверхности шеи и верхней части спины.
б - Хроническая РТПХ по типу пойкилодермии.
Участки гипопигментации, гиперпигментации и эритемы на коже грудной клетки и проксимальных отделов конечностей.
Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ)
Клинические проявления склеротической кожной РТПХ.
А. Каплевидные белые бляшки на верхней части спины по типу склеротического лишая.
Б. Склеротические очаги по типу очаговой склеродермии в местах установки подключичных катетеров (изотопический ответ).
В. Диффузный склероз дермы с очаговой гиперпигментацией потипу склеродермии (передняя поверхность туловища).
Г. Подкожный фиброз при хронической РТПХ. Выраженное сморщивание кожи с образованием плотной узловой структуры по типу эозинофильного фасциита (медиальная поверхность предплечья).
Изменения привели к ограничению подвижности в локтевом суставе.
Диагностические критерии хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) вульвы
Тяжелая хроническая РТПХ вульвы.
Частичная резорбция малых половых губ с остаточными явлениями вульвита и атрофией слизистых.
Сетчатая гиперпигментация окружающей кожи соответствует поствоспалительным изменениям при хронической РТПХ.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Гистология и патоморфология реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)"

Оглавление темы "Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).":
  1. Частота реакции трансплантат против хозяина (эпидемиология)
  2. Причины и механизмы развития реакции трансплантат против хозяина
  3. Симптомы и клиника реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
  4. Гистология и патоморфология реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
  5. Анализы при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
  6. Течение и прогноз реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
  7. Лечение реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: