Терапия буллезного эпидермолиза является, в основном, поддерживающей. Схема лечения определяется степенью тяжести и площадью поражения кожи, а также характером системных проявлений; как правило, лечение включает мероприятия по уходу за ранами и предупреждению инфекции, при необходимости — хирургическое вмешательство, а также лечебную диету. Уход за кожей и поддерживающая терапия при некоторых вариантах буллезного эпидермолиза предполагают муль-тидисциплинарный подход.

Основным направлением лечения врожденого буллезного эпидермолиза (ВБЭ) остается комплексная местная терапия, первостепенной задачей которой является профилактика травм. Заживление ран может быть нарушено такими эндогенными факторами, как инородные тела, бактерии, недостаточное питание, анемия и повторное травмирование. Следовательно, оптимизация заживления ран у пациентов с буллезным эпидермолизом требует контроля всех перечисленных факторов.

а) Уход за кожей при врожденном буллезном эпидермолизе (ВБЭ). Обширные участки отслоения кожи могут вести к утрате барьерной функции, осуществляемой роговым слоем. Следствием этого является проникновение бактерий с последующим накоплением серозной жидкости и влаги, что в свою очередь ускоряет процесс размножения бактерий. Указанные факторы в сочетании с иммуносупрессивной терапией способствуют развитию инфекций. В связи с этим профилактика инфекций у пациентов с ВБЭ является преимущественной терапевтической стратегией.

Для уменьшения бактериальной нагрузки на кожу пациента используется модифицированный раствор Дакина (0,025% веса на единицу объема гипохлорита натрия). Обработка ран этим раствором в течение 20 минут перед перевязкой также помогает свободно снять повязки в случае их присыхания ко дну раны. После такой обработки на раны наносят мупироцин или другой местный антибиотик и накладывают полузакрывающую неадгезивную повязку. Применение ленточной повязки вызывает образование новых пузырей и отслоение кожи, поэтому для того чтобы лечебные неадгезивные повязки удерживались на месте, необходимо использовать самофиксирующуюся марлю.

В случаях приобретенного буллезного эпидермолиза (ПБЭ) Кебнера или Вебера—Коккейна контроль над образованием пузырей предполагает профилактику перегревания. Пациентам рекомендуется носить мягкую, хорошо вентилируемую обувь. Проблематичным является заживление ран у больных ПгБЭ Герлитца с отсутствием функции внеклеточного матричного белка ламинина-332, участвующего в миграции и адгезии кератиноцитов. Пациентам с ДБЭ помогает применение шин для пальцев или лонгета для кистей и рекомендованы соответствующие мероприятия по профилактике травм, в особенности после операции на кисти.

б) Лечение инфекции при врожденном буллезном эпидермолизе (ВБЭ). Лечение кожных инфекций является важным компонентом ведения пациентов с ВБЭ. Обширные участки отслоения кожи приводят к нарушению барьера, препятствующего проникновению микробов. У пациентов с тяжелыми вариантами заболевания (например, с РДБЭ) нередко наблюдаются иммунологические отклонения, в т.ч. снижение количества лейкоцитов вследствие недостаточного питания, ослабляющего сопротивляемость организма. Наиболее часто выявляются инфекции Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. Возможны грамотрицательные инфекции Pseudomonas aeruginosa.

Сепсис часто является причиной смерти пациентов с летальной формой ПгБЭ. При раневых инфекциях показан культуральный анализ и назначение соответствующих системных антибиотиков. Предпочтительной стратегией профилактики инфекций в хронических ранах является гидротерапия с последующим применением местных антибиотиков. Эффективным методом борьбы с резистентными бактериями является ротация местных антибиотиков.

в) Хирургическое лечение при врожденном буллезном эпидермолизе (ВБЭ). Хирургическое вмешательство чаще всего требуется пациентам с тяжелым РДБЭ Аллопо-Сименса. Псевдосиндактилию по типу «варежки» можно облегчить хирургическим путем; однако эту процедуру приходится периодически повторять в связи с выраженной тенденцией к рецидиву. С целью предотвращения рецидивирующих деформаций кисти после операции пациентам показано применение шин. Также проводится хирургическая коррекция контрактур конечностей и периоральных и перинеальных деформаций; тем не менее рецидивы случаются часто. При интубации повышенное внимание должно быть уделено минимизации травмирования слизистой полости рта.

Недавно были продемонстрированы перспективные результаты применения аллогенных эквивалентов кожи для заживления ран и улучшения качества жизни; этот метод является областью для будущих исследований. Возможности этого метода лечения будут исследоваться в дальнейшем. Хотя способность аллографта к долгосрочному функционированию на данный момент не подтверждена, этот подход, тем не менее, эффективен в качестве кратковременной терапии, способствующей заживлению хронических ран при ВБЭ.

г) Опухоли при врожденном буллезном эпидермолизе (ВБЭ). У пациентов с РДБЭ, достигших пубертатного возраста, нередко развивается плоскоклеточная карцинома (ПКК).ПКК может возникать на нескольких участках, преимущественно — в зонах незаживающих ран. Внимательное наблюдение за такими участками имеет первостепенное значение, так как в подобных случаях высока вероятность наступления смерти вследствие метастатизирования. Хирургическая эксцизия по методу Моса (или с использованием альтернативных методов) является методом первого выбора. Применение лучевой терапии характеризуется слабым ответом со стороны опухоли и медленным процессом заживления места облучения.

Ампутация часто применяется для контроля локального распространения карцином, обнаруженных на конечностях. У пациентов с РДБЭ для химиопрофилактики плоскоклеточной карциномы применялся изотретиноин. Несмотря на хорошую переносимость данного препарата, остается неясным, способствует ли его применение выживаемости таких пациентов. Сообщалось также о применении цетуксимаба, антагониста рецептора фактора эпидермального роста, при РДБЭ, ассоциированном с прогрессирующим метастатическим заболеванием. Хотя положительные ближайшие результаты отмечались у одного пациента, пока отсутствуют сообщения об отдаленных результатах, а также опыт применения в более широких группах онкологических пациентов с РДБЭ.

д) Лечение внекожных поражений врожденного буллезного эпидермолиза:

1. Лечение поражения желудочно-кишечного тракта. Очаги на слизистой пищевода являются наиболее изнуряющим осложнением при РДБЭ и ПгБЭ (как ПгБЭ Герлитца, так и других вариантов ПгБЭ). Стриктуры пищевода, как правило, успешно лечатся дилатацией, однако впоследствии часто наблюдаются рецидивы. В прогрессирующих случаях эффективно замещение сегментом ободочной кишки. Для оптимизации приема пищи при наличии стриктур пищевода используется гастростомическая трубка. Пациентам с ВБЭ, страдающим запорами, рекомендуется усиленный прием жидкости и волокнистой пищи, а также средств, размягчающих стул.

2. Поражения глаз. У пациентов с ПБЭ (преимущественно Доулинга-Меара) возможно рецидивирующее воспаление век с буллезными очагами на конъюнктиве. В случаях ПгБЭ и РДБЭ могут развиваться изъязвления роговицы с рубцеванием, облитерацией слезных протоков и очагами на веках. Также у больных РДБЭ нередко присутствует рубцующий конъюнктивит. Поддерживающая терапия при изъязвлениях роговицы включает применение мазей, содержащих антибиотики, а также циклоплегических препаратов для уменьшения спазмов цилиарных мышц. Нередко используются специальные очки с увлажняющими камерами и любриканты для глаз. Коррекция тяжелого поражения верхних век может выполняться с применением полнослойных трансплантатов.

Добиться полного устранения любого из офтальмологических нарушений у пациентов с буллезным эпидермолизом достаточно сложно. Адекватное лечение глазных очагов с целью предотвращения серьезного нарушения зрения предполагает активную консультативную помощь офтальмолога.

3. Орофарингеальные очаги. Соблюдение надлежащей гигиены зубов — важный компонент терапии ВБЭ, в связи с чем пациентам необходимо регулярно проходить стоматологический осмотр. Дефекты эмали при ПгБЭ и ДБЭ нередко являются причиной кариеса. Для чистки зубов рекомендуется использовать мягкую зубную щетку. Пузыри на слизистой полости рта наблюдаются при различных вариантах пограничного и дистрофического буллезного эпидермолиза. Мягкой очистке слизистых поверхностей полости рта способствуют полоскания обычным солевым раствором; при этом следует избегать жидкостей для полоскания, содержащих спирт и другие агрессивные вещества. Эрозии и рубцы трахеи и гортани часто являются причиной сужения дыхательных путей, что возможно, как при пограничном, так и при дистрофическом буллезном эпидермолизе.

Оценить степень поражения помогает мягкая эндоскопия, которая должна выполняться отоларингологом или другим специалистом-хирургом. В случае поражения дыхательных путей существует опасность легочной аспирации.

4. Осложнения, связанные с питанием или анемией. Чрезвычайно важным элементом терапии ВБЭ является оценка характера питания и его оптимизация. Обширное поражение кожи связано с выраженными изменениями гемодинамики и метаболических реакций, а также с повышением потребности в калориях и белках. Диетологические проблемы, такие как низкий уровень селена, избыток железа и хроническая анемия на фоне тяжелых пузырей могут предрасполагать к развитию у пациента тяжелых системных осложнений. Основными примерами таких осложнений являются застойная сердечная недостаточность и кардиомиопатия. Эти редкие, однако тяжелые и потенциально фатальные осложнения могут развиваться у пациентов с РДБЭ и пограничным БЭ не-Герлитца, причем их частота увеличивается с увеличением возраста пациента.

Наибольшая угроза адекватному питанию пациента связана с поражениями ротоглотки и желудочно-кишечного тракта. К таким поражениям относятся пузыри на слизистой полости рта, аномальная моторика пищевода, стриктуры, дисфагия, диарея, недостаточная абсорбция и заболевания зубов. Учет всех перечисленных факторов при оценке диетического статуса пациента позволяет разработать схему восполнения дефицитов питания. Во многих случаях больные оказываются неспособны увеличить объем принимаемой пищи, что необходимо для удовлетворения повышенной потребности в калориях. Например, гипоплазия эмали при некоторых вариантах буллезного эпидермолиза (в частности, при генерализованном атрофическом доброкачественном буллезном эпидермолизе) может приводить к разрушению зубов, образованию пузырей на слизистой ротовой полости и кандидозу полости рта. Все эти потенциальные осложнения ограничивают возможности приема пищи. Обширное отслоение слизистой желудочно-кишечного тракта нередко вызывает нарушения его моторики, стриктуры и диарею. Это приводит к неадекватной абсорбции железа и других питательных веществ.

Хроническая анемия, как правило, сопутствует всем тяжелым вариантам буллезного эпидермолиза. При РДБЭ часто наблюдается значительное снижение абсорбции железа из желудочно-кишечного тракта—у таких пациентов развивается железодефицитная анемия, которая не реагирует на прием препаратов железа. В подобных случаях больным показано парентеральное введение железа. Кроме того, при отсутствии ответа ретикулоцитов на дополнительное поступление железа следует оценить уровень эритропоэтина и при необходимости назначить рекомбинантный эритропоэтин. Трансфузия показана преимущественно в тех случаях, когда симптомы анемии требуют срочной коррекции. Дефицит других микроэлементов и витаминов, в частности витамина D и цинка, также отмечался у пациентов с тяжелой степенью РДБЭ. Нередкими осложнениями у пациентов с РДБЭ являются остеопороз и переломы, поэтому может помочь сканирование костей и пищевые добавки кальция и витамина D. Бороться с этой проблемой помогают также бисфосфонаты.

5. Психологические аспекты буллезного эпидермолиза. Психологические аспекты буллезного эпидермолиза Пациенты с ВБЭ (особенно с тяжелыми формами заболевания) страдают от хронической боли и истощения. Такие больные, несмотря на крайне неблагоприятные условия, часто сохраняют удивительно позитивный взгляд на мир; тем не менее, во многих случаях наблюдается состояние депрессии. Пациенты с тяжелым ВБЭ нередко являются причиной стрессового состояния родных и близких. В связи с этим лечащему врачу важно вовремя выявить признаки наступлении депрессии и при необходимости совместно с психиатрами и психотерапевтами разработать мультидисциплинарную стратегию ее преодоления.

Пациентам и их семьям могут быть рекомендованы поддерживающая психотерапия, а также участие в группах взаимной поддержки. Дополнительным источником психологической помощи являются несколько основанных самими пациентами организаций, которые занимаются вопросами просвещения и поддержки больных ВБЭ. К таким организациям относятся Исследовательская ассоциация Америки по изучению дистрофического буллезного эпидермолиза и Фонд медицинских исследований буллезного эпидермолиза.

е) Системная терапия врожденного буллезного эпидермолиза (ВБЭ). Системная терапия у пациентов с ВБЭ не способствует улучшению основной тенденции к буллезным высыпаниям. В прошлом для лечения буллезного эпидермолиза применялись тетрациклин и фентоин, однако на современном этапе исследователи рекомендуют отказаться от подобного терапевтического подхода. Длительное применение кортикостероидов, как местного, так и системного действия, при наследственном буллезном эпидермолизе неэффективно.

ж) Перспективные направления молекулярной терапии врожденного буллезного эпидермолиза (ВБЭ). Расширению возможностей терапии ВБЭ во многом способствовали доклинические исследования моделей этого заболевания. В некоторых из них воспроизведение патологических изменений методами генной инженерии осуществлялось исключительно на тканях мышей. К таким моделям относятся трансгенные мыши с целенаправленной экспрессией трансдоминантных молекул в коже (в частности, с индуцибельными доминантно-негативными мутациями в базальноклеточных кератиноцитах в моделях ПБЭ). Применялись модели нокаутных мышей, в том числе нокаутных по генам базальных кератинов в модели ПБЭ, а также нокаутных по интегринам α6 и β4, ламинину-332 и коллагенам типов XVII и VII. В подобных моделях генетический дефект у мышей приводит к точному воспроизведению фенотипа буллезных высыпаний при соответствующих заболеваниях человека. Изучение генетически модифицированных мышей способствует лучшему пониманию патогенеза ВБЭ и разработке новых стратегий, которые в будущем могут быть введены в терапевтическую практику.

Однако, как показали исследования, для этих целей могут быть также использованы другие животные модели. Для доклинической апробации методов молекулярной терапии перспективным является воспроизведение ряда вариантов ВБЭ на кроликах, лошадях и представителях семейства кошачьих.

Наряду с моделями, воспроизводящими картину заболевания исключительно на животных, были созданы человеко-мышиные химерные модели, призванные воспроизвести буллезный эпидермолиз на собственно человеческой ткани. В таких химерных моделях применялись как полнослойный трансплантат кожи пациента, так и эпидермис, регенерированный на композитах кожи и на слоях выращенных культур кератиноцитов буллезного эпидермолиза. Такие ксенографты быстро приживаются у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и у бесшерстных мышей, при этом пересаженная кожа сохраняет клинические и молекулярные характеристики пациента-донора. Иммунодефицитные мыши-модели также подходят для изучения инъекций клеток или белков человека. Подобный подход применялся в ходе исследований РДБЭ, обусловленного мутациями в коллагене типа VII, и доброкачественного ПгБЭ, обусловленного мутациями в коллагене типа XII. Поскольку строение эпидермиса человека заметно отличается от такового у мыши, in vivo модели ткани человека с ВБЭ могут быть использованы в разработке методов генной терапии.

Возможно, что в относительно скором времени в практику лечения врожденого буллезного эпидермолиза (ВБЭ) войдут белковая и генная терапии. В первом случае отсутствующий или дефектный белок производится рекомбинантным методом и вводится или наносится непосредственно на интактную или пораженную кожу. Недавние исследования переноса белка коллагена типа VII в эквиваленты кожи, полученной от пациента с РДБЭ, показали успешную инкорпорацию этой молекулы в якорные фибриллы с одновременным клиническим улучшением картины расщепления кожи. In vivo коллаген типа VII имеет более долгий период полураспада, чем большинство других молекул. Это свидетельствует о том, что нанесение или инъекция белка могут проводиться через значительные интервалы времени: персистенция экзогенного белка коллагена типа VII у животных-моделей сохранялась, как минимум, в течение трех месяцев.

Задачей генной терапии является доставка генов, нацеленных на восстановление нормальной экспрессии белка. Недавно была осуществлена успешная корректирующая доставка генов в ткань буллезного эпидермолиза в рамках описанной ниже иммунодефицитной модели с дефектами ламинина-332 и коллагена типа XII. Хаким образом, методы генетической терапии являются чрезвычайно перспективными в аспекте лечения ВБЭ. В результате недавних исследований успешная экспрессия коллагена типа VII в эквивалентах кожи больного РДБЭ была достигнута как вирусным, так и невирусным методами переноса генов в модели на иммунодефицитных мышах, а также в модели на кроликах.

Давно установлено, что фибробласты дермы являются основным поставщиком коллагена типа VII в дермально-эпидермальную базальную мембрану. Успешное восстановление экспрессии коллагена типа VII недавно было достигнуто с помощью инъекции экспрессирующих коллаген типа VII фибробластов, что привело к обратимости буллезного процесса в эквивалентах кожи больного РДБЭ, пересаженной иммунодефицитным мышам. Данные исследования указывают на то, что молекулярная терапия в случае ВБЭ способна вызывать длительную и эффективную ремиссию буллезных высыпаний in vivo, что открывает путь к клиническому применению этого метода лечения в будущем.

Недавно у одного пациента с пограничным буллезным эпидермолизом был применен метод ретровирусной генной терапии ex vivo с использованием аутологичных кератиноцитов. В этом случае пациенту с миссенс-мутацией ламинина-332 пересадили генетически скорректированные монослои кератиноцитов, экспрессирующих ламинин-332 дикого типа. Через год наблюдения после пересадки трансплантаты продолжали экспрессировать ламинин-332 и были устойчивы к образованию пузырей. Выводы из этого исследования указывают на то, что важной частью успеха явился правильный выбор стволовых клеток кожи пациента. Это исследование впервые показало, что генную терапию буллезного эпидермолиза можно успешно проводить человеку, что открывает двери для многих новых клинических исследований других форм буллезного эпидермолиза (БЭ).

Фибробласты дермы давно считались поставщиками коллагена VII в базальную мембрану дермо-эпидермального соединения. Метод инъекции экспрессирующего фибробласты коллагена VII оказался успешным для восстановления экспрессии коллагена VII и реверсирования образующего пузыри фенотипа в эквивалентах кожи РДБЭ на иммунодефицитных мышах и в мышиной модели РДБЭ. Кроме того, основанный на использовании аллогенных фибробластов метод терапии БЭ недавно был применен в клинических испытаниях с некоторой степенью успешной доставки коллагена VII в дефицитную кожу пациентов с РДБЭ. Хотя глубокая иммуносупрессия на фоне обширных эрозий кожи не лишена значительного риска, в том числе сепсиса и смерти, прогресс в трансплантации в костный мозг стволовых клеток, экспрессирующих коллаген VII, представляет собой еще один новый и потенциально эффективный способ клеточной молекулярной терапии РДБЭ.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Внеклеточный матрикс (ВКМ) дермы и ее состав"

1. Причины и механизмы развития врожденного буллезного эпидермолиза
2. Классификация врожденного буллезного эпидермолиза
3. Варианты и клиника простого буллезного эпидермолиза (ПБЭ)
4. Варианты и клиника пограничного буллезного эпидермолиза (ПгБЭ)
5. Варианты и клиника дистрофического буллезного эпидермолиза
6. Симптомы и клиника Киндлер-синдрома
7. Алгоритм диагностики врожденого буллезного эпидермолиза (ВБЭ)
8. Современное лечение врожденого буллезного эпидермолиза (ВБЭ)