Все пациенты с пограничным буллезным эпидермолизом (ПгБЭ) имеют общий гистологический признак — образование пузыря в светлой пластинке зоны базальной мембраны вследствие дефекта якорных филаментов, расположенных в светлой пластинке и верхней плотной пластинке. ПгБЭ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, причем наблюдается значительная вариабельность индивидуальных клинических фенотипов, обусловленная различием молекулярных дефектов. Большинство случаев могут быть распределены по трем основным вариантам ПгБЭ.

Терминами «болезнь Герлитца» или «тяжелый пограничный БЭ», или «пограничный БЭ с летальным исходом» описывают пациентов с самым тяжелым и самым распространенным фенотипом.

а) Пограничный буллезный эпидермолиз Герлитца. Пограничный буллезный эпидермолиз (БЭ) Герлитца, известный также как пограничный летальный буллезный эпидермолиз (БЭ), представляет собой одну из наиболее тяжелых форм буллезного эпидермолиза (БЭ) и приводит к летальному исходу у большинства пораженных детей в период младенчества или раннего детского возраста. Для этого заболевания характерно образование генерализованных и часто обширных пузырей при рождении.

Позднее, в младенческом возрасте, начинает появляться характерная периорифициальная грануляционная ткань вокруг рта, глаз и ноздрей. Могут поражаться также волосистая часть кожи головы, область вокруг ушных раковин и, реже, другие участки вне головы и шеи. Нелетальные формы заболевания также могут сопровождаться развитием гипертрофической грануляционной ткани. Типичным признаком пограничного буллезного эпидермолиза (ПгБЭ) Герлитца является сильное поражение ногтей, утрата которых, как правило, происходит уже в младенчестве.

Ключом к диагнозу может быть поражение ногтей с околоногтевой, гипертрофической грануляционной тканью, которое наблюдается в неонатальном периоде. Утрате ногтей предшествует их дистрофия с развитием гипертрофической грануляционной ткани. Углубления в зубной эмали характерны как для молочных, так и для постоянных зубов и прогрессируют после прорезывания зубов. Во многих случаях присутствуют обширные эрозии слизистой оболочки ротоглотки. Возможно развитие эрозий многослойного плоскоклеточного эпителия носовой полости, конъюнктивы, пищевода, трахеи, гортани, прямой кишки и уретры. При тяжелых случаях ПгБЭ Герлитца летальность во многом обусловлена сочетанными системными нарушениями.

Как правило, болезнь Герлитца ассоциируется с поражением дыхательных путей (включая стеноз с обструкцией трахеи и гортани); прогностическим признаком этого служит осиплость в младенческом возрасте. Заболевание сопровождается задержкой роста и физического развития, часто в сочетании с анемией смешанной этиологии. Распространенным и нередко летальным осложнением ПгБЭ Герлитца является сепсис.

б) Пограничный буллезный эпидермолиз не-Герлитца. Состояние некоторых пациентов, с первоначальными признаками фенотипа болезни Герлитца, но выживших в младенчестве, иногда может улучшаться с возрастом. Буллезные высыпания и эрозии полости рта у таких больных носят не столь тяжелый характер, как у пациентов с летальной формой заболевания. В частности, отсутствие выраженной осиплости считается благоприятным прогностическим признаком и указывает на меньшую степень поражения внутренних органов. В детском возрасте наиболее распространенными проявлениями данного варианта ПгБЭ являются очаги на волосистой части кожи головы и ногтях, а также незаживающие периорифициальные эрозии. Несмотря на то что заболевание не приводит к летальному исходу в младенчестве, у пациентов отмечаются тяжелые аномалии эпителиальной адгезии, и дальнейшему их выживанию способствуют трахеостомии или гастростомальные трубки.

Такие пациенты отличаются от больных ПгБЭ Герлитца нелетальным статусом, в связи с чем для описания подобных случаев используются термины ПгБЭ не-Герлитца или ПгБЭ средней степени тяжести. Данная разновидность ПгБЭ встречается гораздо реже, чем ПгБЭ Герлица. Также существуют другие, редко регистрируемые формы нелетального ПгБЭ, при которых поражение дермально-эпидермального соединения клинически локализуется на конечностях или в интертригинозных участках.

Интересно отметить ассоциацию гипертрофической грануляционной ткани и дефектов ламинина-332 у другой группы пациентов с мутациями гена ламинина α3 (LAMA3), приводящими к небольшому усечению N-терминального IIIа домена α3-цепи ламинина. Это заболевание, так называемый ларинго-онихо-кожный синдром, характеризуется триадой в составе кожных эрозий, дистрофии ногтей, обильной слизисто-кожной грануляционной ткани, особенно в области конъюнктивы и гортани. Недавно была описана экспериментальная животная модель с делециями ламинина-332, которая повторяет этот фенотип грануляционной ткани.

Генерализованный атрофический доброкачественный буллезный эпидермолиз присутствует при рождении в виде генерализованного поражения кожи. Несмотря на значительное буллезное поражение кожи, количество эрозий в полости рта в данном случае сравнительно невелико. Кроме углублений на эмали, приводящих к распространенному кариесу зубов, а также иногда тяжелой дистрофия ногтей, других внекожных поражений у этих пациентов не отмечается. Пузырное поражение, заживление которого сопровождается образованием характерных атрофических рубцов, может охватывать значительную площадь кожного покрова, доставляя больному серьезные неудобства. Тем не менее продолжительность жизни таких пациентов обычно не отличается от среднего показателя.

Образование пузырей с возрастом регрессирует, рост находится в пределах нормы, анемия наблюдается редко. Известны случаи, при которых беременность и роды у женщин, страдавших генерализованным атрофическим доброкачественным буллезным эпидермолизом, протекали без осложнений. Специфической особенностью данного типа ПгБЭ является прогрессирующая алопеция волосистой части кожи головы и выпадение терминальных волос на других участках тела. С началом пубертатного периода начинается интенсивное выпадение волос. Хотя описано очаговое выпадение волос с атрофическим рубцеванием, алопеция нередко бывает диффузной, а рубцевание слабо выражено или отсутствует.

в) Локализованный пограничный буллезный эпидермолиз (ПгБЭ). Редкой разновидностью ПгБЭ является его локализованный вариант, также известный как минимальный ПгБЭ. У таких пациентов заболевание, как правило, протекает легко, и поражение акцентировано на локализованных участках, которыми чаще всего являются кисти, стопы и передняя поверхность голени. В некоторых случаях наблюдается отторжение или дистрофия ногтей, а также мелкие углубления на эмали зубов. В полости рта и носа возможно развитие эрозий; поражения внутренних органов не зарегистрировано. Пациенты с минимальным ПгБЭ обычно имеют благоприятный прогноз; продолжительность жизни не отличается от среднего показателя.

г) Пограничный буллезный эпидермолиз с атрезией привратника. У таких пациентов отмечается исключительная хрупкость кожи и слизистых оболочек, возможны различные урологические аномалии, в частности гидронефроз и нефрит, а также рудиментарные ушные раковины. Мутации генов, кодирующих интегрины β4 и α6, ассоциируются с БЭ в сочетании с атрезией привратника. Мутации плектина также могут ассоциироваться с БЭ и атрезией привратника, хотя ассоциация мутаций ин-тегрина с атрезией привратника более достоверна. У таких пациентов полудесмосомы обычно отсутствуют или рудиментарные, а расслоение внутриэпидермаль-ное, в области полудесмосом, как при простом буллезном эпидермолизе с мышечной дистрофией, описанном выше.

Ультраструктура кожи у пациентов с дефектами α6β4 примечательно похожа на структуру кожи мышей, нокаутных по интегрину β4; однако у мышей атрезия привратника отсутствует. Эти исследования хорошо иллюстрируют ограниченность животных моделей при изучении буллезного эпидермолиза у человека. Большинство случаев этого заболевания очень тяжелые, с летальным исходом в младенческом возрасте вследствие интенсивного отторжения эпителия и образования распространенных пузырей на коже и слизистых. Описаны редкие нелетальные случаи заболевания, при которых отмечается частичная утрата функции интегрина β4. Интересно отметить, что нелетальный пограничный БЭ может иногда улучшаться вследствие изменений в сплайсинге мРНК.

д) Молкулярная патология пограничного буллезного эпидермолиза. ПгБЭ ассоциируется с мутациями в генах, кодирующих субъединицы α₃, β₃, или γ₂, ламинина-332. Нехватка любой из этих трех цепей приводит к нарушению тримерной структуры и отсутствию секреции ламинина-332, что вызывает буллезные высыпания схожих фенотипов. У пациентов с мутациями в генах, кодирующих субъединицы ламинина β₃ или γ₂, отмечается нормальная экспрессия ламинина-311, содержащего цепи γ₁, β₁, и γ₁. В связи с этим линейное окрашивание ЗБМ кожи больных ПгБЭ методом непрямой иммунофлюоресценции, положительное на цепь γ₁, но с отсутствием экспрессии других цепей, указывает на дефект либо в цепи β₃, либо в цепи γ₂.

В свою очередь отсутствие окрашивания α₃ свидетельствует о наличии мутаций в гене γ₁.

Около 80% мутаций ламинина-332 соответствуют одной из двух рецидивирующих нонсенс-мутаций в гене LAMB3, в связи с чем пренатальное тестирование на дефект ламинина-332 выполняется легче, чем идентификация других генов-кандидатов буллезного эпидермолиза. У пациентов с пограничным БЭ Герлитца все обнаруженные до сих пор мутации являются мутациями, приводящими к преждевременному терминаторному кодону, в результате экспрессия ламинина-332 отсутствует. В свою очередь, у выживших пациентов с ПгБЭ средней степени тяжести наблюдается уменьшение экспрессии ламинина-332. Это обусловлено экспрессией молекулы с делециями или миссенс-мутациями, вызывающими частичную потерю функции ламинина-332. Спонтанное улучшение буллезных высыпаний, наблюдавшееся в отдельных случаях при тяжелом ПгБЭ, ассоциировалось с генетическими механизмами, вызывающими реэкспрессию ламинина-332.

В случае генерализованного атрофического доброкачественного пограничного буллезного эпидермолиза (ПгБЭ) не-Герлитца пузырь образуется в области светлой пластинки (lamina lucida), и обычно присутствуют аномалии полудесмосом/якорных филаментов. Хотя данный вариант ПгБЭ прежде всего обусловлен мутациями ламинина-332, у большинства пациентов также присутствуют аномалии полудесмосомального белка коллагена типа XVII (известного также как ВР180 или ВРАG2).У пациентов с генерализованным атрофическим доброкачественным ПгБЭ описан ряд мутаций в гене, кодирующем коллаген типа XVII, среди них—мутации с появлением преждевременного терминального кодона, миссенс-мутации, мутации сайтов сплайсинга, мутации укорочения и мутации с заменой глицина. У всех пациентов с данным заболеванием расщепление кожи происходило внутри светлой пластинки/пограничной зоны; однако наряду с этим в одном случае отмечалась цитоплазматическая делеция коллагена типа XVII, т.е. у пациента присутствовало как полудесмосомальное, так и пограничное расщепление кожи. Исследователи проследили ассоциацию локализованного ПгБЭ с мутациями COL17A1.

Особый интерес представляет мозаичный случай генерализованного атрофического доброкачественного буллезного эпидермолиза, при котором у пациента наблюдались четко ограниченные участки буллезных высыпаний, соответствующие зонам отсутствия экспрессии коллагена типа XVII, а также участки непораженной кожи с нормальной экспрессией данного коллагена. Тщательный анализ кератиноцитов указанного пациента выявил реверсию одной из двух аллелей мутации (ревертантный мозаицизм), скорее всего явившуюся следствием митотической конверсии гена с невзаимным обменом ДНК родительской аллели. Возможно, что данный феномен мутационного спасения генов, обусловливающих поражение при рецессивных формах буллезного эпидермолиза, встречается чаще, чем о том свидетельствуют известные случаи. Более подробное обследование как пораженных, так и непораженных участков кожи больных буллезным эпидермолизом, вне всякого сомнения, будет способствовать выявлению таких случаев в дальнейшем.

Понимание спонтанной молекулярной коррекции при буллезном эпидермолизе в будущем, возможно, приведет к созданию новых эффективных методов лечения, основанных на молекулярных экзогенных механизмах.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Варианты и клиника дистрофического буллезного эпидермолиза (ДБЭ)"

1. Причины и механизмы развития врожденного буллезного эпидермолиза
2. Классификация врожденного буллезного эпидермолиза
3. Варианты и клиника простого буллезного эпидермолиза (ПБЭ)
4. Варианты и клиника пограничного буллезного эпидермолиза (ПгБЭ)
5. Варианты и клиника дистрофического буллезного эпидермолиза
6. Симптомы и клиника Киндлер-синдрома
7. Алгоритм диагностики врожденого буллезного эпидермолиза (ВБЭ)
8. Современное лечение врожденого буллезного эпидермолиза (ВБЭ)