а) Противовирусная терапия. Нуклеозидные аналоги фамцикловир, валацикловир, бривудин и аналог пирофосфата фоскарнет эффективны в лечении инфекций, вызванных вирусом опоясывающего герпеса. Ацикловир является аналогом гуанозина, селективно фосфорилируется тимидин киназой вируса (в меньшей степени клеточной тимидин киназой), за счет чего накапливается в инфицированных клетках. Клеточные ферменты переводят ацикловирмонофосфат в трифосфат, который нарушает синтез ДНК за счет ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Вирус опоясывающего герпеса примерно в 10 раз более чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ.

Проаналоги валацикловир и фамцикловир при пероральном приеме абсорбируются лучше, достигая большей концентрации в крови и, в отличие от ацикловира, не требуют частого дозирования. Валацикловир — это валиновый эфир ацикловира, который после абсорбции ферментативно преобразуется в ацикловир. Фамцикловир является пролекарством пенцикловира, нуклеозидного аналога, сходного с ацикловиром по механизму действия и активности против вирусов VZV и ВПГ. После абсорбции фамцкловир ферментативно преобразуется в пенцикловир.

Бривудин — это аналог урацила с очень высокой активностью против VZV. Хотя он эффективен в терапии опоясывающего герпеса и разрешен к применению за пределами США, в США он не лицензирован, частично ввиду потенциально летального взаимодействия с 5-фторурацилом.

Фоскарнет является аналогом неорганического пирофосфата, который ингибирует репликацию всех известных герпесвирусов in vitro. Он оказывает противовирусное действие путем селективного ингибирования пирофосфат-связывающего участка вирус-специфических ДНК-полимераз и обратных транскриптаз в концентрациях, которые не влияют на клеточные ДНК-полимеразы. Для активации фоскарнету не требуется фосфорилирование тимидинкиназой, поэтому он активен против резистентных к ацикловиру мутантов VZV, которые уменьшают или изменяют активность тимидинкиназы.

Местная противовирусная терапия неэффективна у пациентов с ветряной оспой и опоясывающим герпесом и не рекомендуется. Необходима системная терапия, пероральная или парентеральная.

В лечении инфекции, вызванной опоясывающим герпесом, предпочтение отдают фамцикловиру и валацикловиру, ввиду их лучшей фармакокинетики, а также пониженной чувствительности к препаратам VZV по сравнению с HSV и затруднения прохождения противовирусных препаратов в ткани. У пациентов со СПИДом встречаются случаи ветряной оспы и опоясывающего герпеса, резистентные к терапии ацикловиром. За счет механизмов выработки резистентности к ацикловиру (мутации в гене, кодирующем образование тимидин киназы) наблюдается перекрестная резистентность к ганцикловиру, валацикловиру, фамцикловиру и пенцикловиру. В данных случаях рекомендовано назначение препарата фоскарнет 40 мг внутривенно каждые 48 часов, однако в большинстве случаев, наблюдается рецидив инфекции после отмены лечения.

б) Лечение ветряной оспы:

1. Местное лечение. У соматически здоровых детей ветряная оспа протекает доброкачественно и склонна к саморазрешению. Для уменьшения интенсивности зуда используют компрессы или лосьоны с каламином, системные антигистаминные препараты, а также теплые ванны с пищевой содой или овсяным коллодием (три чашки на ванну). Следует избегать применения глюкокортикоид-содержащих кремов и лосьонов и окклюзионных мазей. Могут использоваться препараты, снижающие лихорадку, но не салицилаты, применение которых может вызвать развитие синдрома Рейе. Местные бактериальные инфекции лечат теплыми примочками. Бактериальный целлюлит требует назначения системной противомикробной терапии, эффективной в отношении Staphylococcus aureus и бета-гемолитического стрептококка группы А.

2. Противовирусная терапия:

- Дети с нормальным иммунитетом. В крупном рандомизированном контролированном исследовании применения ацикловира у детей 2-12 лет было показано, что раннее назначение (в течение 24 часов после появления сыпи) ацикловира per os 20 мг/кг 4 раза в день в течение 5 дней в значительной степени уменьшает количество высыпаний, период появления новых высыпаний, а также длительность существования сыпи, лихорадки и общих симптомов по сравнению с плацебо. Терапия, назначенная спустя 24 часа после появления сыпи, оказалась неэффективной. Поскольку ветряная оспа является относительно доброкачественной инфекцией у детей, а клинический успех лечения выражен в умеренной степени, не рекомендуется плановое применение противовирусной терапии у относительно здоровых детей.

Терапия может назначаться в тех случаях, когда цена лечения не имеет значения, терапия назначена в первые 24 часа появления сыпи, а также когда необходимо уменьшить период инфекции в целях раннего выхода родителей на работу. Поскольку вторичное инфицирование детей бытовым путем протекает в более тяжелых формах, а раннее начало лечения оказывается более эффективным, в данных случаях рекомендована терапия ацикловиром.

Американская академия педиатрии рекомендует назначать ацикловир внутрь лицам старше 12 лет, пациентам с хроническими кожными или легочными заболеваниями, лицам, получающим длительную терапию салицилатами, а также краткие, периодические или в аэрозольной форме курсы кортикостероидов, поскольку такие пациенты подвержены повышенному риску ветряной оспы умеренной или тяжелой степени.

- Подростки и взрослые с нормальным иммунитетом. Рандомизированное контролируемое исследование раннего назначения ацикловира в дозировке 800 мг 5 раз в день в течение 5 дней подросткам в возрасте от 13-18 лет выявило значительное снижение числа высыпаний и уменьшение периода появления новых элементов по сравнению с плацебо. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности назначения ацикловира взрослым с ветряной оспой в течение первых 24 часов после появления сыпи (800 мг 5 раз в день в течение 7 дней) показало значительное снижение распространенности инфекции, укорочение периода формирования корочек, продолжительности симптомов и лихорадки. Таким образом, лечение ветряной оспы у взрослых целесообразно. Несмотря на отсутствие исследований, предполагается эффективность фамцикловира 500 мг per os каждые 8 часов и валацикловира 100 мг per os каждые 8 часов для лечения подростков и взрослых.

Многие врачи отказываются от назначения ацикловира беременным женщинам при неосложненных формах ветряной оспы, так как риск для плода остается не изученным. Другие врачи рекомендуют использовать ацикловир в третьем триместре беременности (органогенез завершен) при повышенном риске развития пневмонии, а также риске заражения новорожденного. Внутривенное введение ацикловира часто назначается беременным женщинам с ветряной оспой и распространенными кожными высыпаниями и системными симптомами.

- Осложнения ветряной оспы у пациентов с нормальным иммунитетом. Неконтролируемые исследования у иммунокомпетентных взрослых с вирусной пневмонией указывают на эффективность раннего назначения (в течение первых 36 часов госпитализации) ацикловира внутривенно 10 мг/кг каждые 8 часов для снижения лихорадки, купирования тахипноэ и улучшения оксигенации.

В терапии других серьезных осложнений, таких как энцефалит, менингоэнцефалит, миелит и поражения глаз следует использовать внутривенное лечение ацикловиром.

- Пациенты со сниженным иммунитетом. У пациентов со сниженным иммунитетом в контролируемых исследованиях показано, что внутривенное введение ацикловира снижает частоту жизнеугрожающих висцеральных осложнений тогда, когда лечение начато в течение первых 72 часов после появления сыпи. Выделяют различные степени снижения иммунитета. Внутривенная терапия ацикловиром является стандартом лечения ветряной оспы у пациентов с выраженным иммунодефицитом. Терапия фамцикловиром и валацикловиром может быть эффективной у пациентов с легкими формами иммунодефицита, однако для подтверждения этого факта необходимо проведение контролируемых клинических исследований.

в) Лечение опоясывающего герпеса:

1. Местное лечение. Для облегчения местных симптомов и ускорения процесса формирования корочек в острую стадию опоясывающего герпеса рекомендованы холодные компрессы, лосьоны с каламином, крахмалом или пищевой содой. Следует избегать применения окклюзионных мазей и стероид-содержащих кремов и лосьонов. Бактериальная суперинфекция встречается редко и лечится теплыми примочками. Бактериальный целлюлит требует назначения системной антибактериальной терапии. Местное лечение опоясывающего герпеса противовирусными средствами неэффективно.

2. Противовирусная терапия. Основными целями в терапии опоясывающего герпеса являются:
1) снижение продолжительности, распространенности и тяжести боли и сыпи в области первично пораженного дерматома;
2) профилактика распространения инфекции;
3) профилактика ПГН.

- Пациенты с нормальным иммунитетом. В таблице ниже представлены современные рекомендации по лечению опоясывающего герпеса. Результаты рандомизированных контролируемых исследований показывают, что назначение ацикловира per os (800 мг, 5 раз в день, в течение 7 дней), фамцикловира (500 мг, каждые 8 часов в течение 7 дней) и валацикловира (1 г 3 раза в день, 7 дней) уменьшают период заживления сыпи, интенсивность острой боли у пожилых людей в случае назначения в течение первых 72 часов после развития сыпи. В некоторых исследованиях показано также снижение продолжительности хронической боли, однако данные препараты не одобрены в США для профилактики ПГН. Рандомизированные контролируемые исследования по сравнению эффективности ацикловира и валацикловира, ацикловира и фамцикловира, валацикловира и фамцикловира показывают одинаковые результаты в отношении периода заживления сыпи, острой боли и продолжительности хронической боли. В зависимости от стоимости и режима дозирования все три препарата используются у пожилых пациентов.

Сниженная по сравнению с ВПГ чувствительность вируса опоясывающего герпеса, а также высокий уровень противовирусной активности определяют предпочтительное использование фамцикловира и валацикловира в терапии опоясывающего герпеса.

У пациентов моложе 50 лет с неосложненными формами опоясывающего герпеса противовирусная терапия имеет меньшее значение вследствие более низкого риска развития ПГН. Назначение противовирусных препаратов не рекомендовано в сроки более 72 часов после развития сыпи. Тем не менее, мы считаем целесообразным начинать противовирусную терапию даже после истечения более 72 часов с момента появления высыпаний у пациентов с поражением черепных нервов (например, при офтальмогерпесе) или при продолжающемся образовании новых везикул.

Лечение опоясывающего офтальмогерпеса представляет сложную задачу из-за риска развития тяжелых осложнений. В большинстве случаев необходима консультация офтальмолога. В рандомизированных контролируемых исследованиях показана эффективность системного назначения ацикловира в профилактике осложнений при опоясывающем офтальмогерпесе. Фамцикловир и валацикловир по эффективности сопоставимы с ацикловиром и по перечисленными выше причинам более предпочтительны в терапии опоясывающего офтальмогерпеса.

- Пациенты со сниженным иммунитетом. Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование у пациентов с иммунодефицитом, страдающих опоясывающим герпесом, показало, что внутривенное введение ацикловира (500 мг/м² каждые 8 часов в течение 7 дней) замедляет прогрессирование инфекции как у пациентов с локализованными формами, так и при диссеминированных формах заболевания. Ацикловир ускоряет элиминацию вируса, значительно снижает частоту кожной и висцеральной диссеминации, болевой период и риск развития ПГН, однако эти данные статистически не достоверные. Клинические исследования по сравнению эффективности внутривенного лечения ацикловиром и видарабином у пациентов с иммунодефицитом показали значительно большую эффективность ацикловира и его меньшую токсичность. У пациентов со средней степенью иммуносупрессии и местными формами опоясывающего герпеса рекомендовано использование ацикловира, валацикловира и фамцикловира.

Рандомизированное контролируемое исследование по сравнению эффективности перорального приема фамцикловира и ацикловира у пациентов с локализованными формами опоясывающего герпеса после пересадки органов или костного мозга или химиотерапии злокачественных опухолей показало хорошую переносимость и схожую эффективность данных препаратов в отношении периода заживления высыпаний и острой боли.

3. Противовоспалительная терапия. Рациональность использования глюкокортикоидов в острую стадию опоясывающего герпеса с целью попытки уменьшения боли и профилактики ПГН обоснована тем фактом, то причиной развития ПГН может являться воспаление сенсорных ганглиев и смежных нейрональных структур. Результаты контролируемых рандомизированных исследований, однако, показывают, что использование глюкокортикостероидов вместе с ацикловиром не изменяет частоту развития хронической боли. Тем не менее, по данным большинства исследований, стероиды уменьшают интенсивность острой боли. В исследовании совместного использования ацикловира и преднизона было показано, что у пациентов, принимавших преднизон, наблюдалось редукция болевых ощущений, увеличение периода непрерывного сна и уменьшение времени возвращения к полноценной повседневной активности. Таким образом, некоторые врачи и исследователи рекомендуют назначение пероральных глюкокортикоидов в остальном здоровым пожилым пациентам при сопутствующей боли средней и тяжелой степени и отсутствии противопоказаний к данной терапии.

Другие врачи придерживаются того мнения, что распространенные побочные эффекты гормональной терапии являются противопоказанием для терапии и не рекомендуют их применение у пожилых пациентов с опоясывающим герпесом.

Мы согласны с этим мнением и не рекомендуем применять глюкокортикоиды в этой ситуации.

Глюкокортикостероиды в сочетании с эффективной противовирусной терапией могут улучшить прогноз и уменьшить интенсивность боли у пациентов с параличом лицевого нерва вследствие его компрессии.

4. Анальгетики. Острая боль является фактором риска развития ПГН и приводит к центральной сенситизации и формированию хронической боли. Таким образом, обоснованным является использование эффективных анальгезирующих средств. Тяжесть боли оценивается с помощью стандартизированных шкал. Неопиатные и опиатные анальгетики используются с целью снижения интенсивности боли до 3-4 баллов и менее по десятибалльной шкале и достижения уровня, не влияющего на сон больного. Выбор лекарственного средства, дозировка и режим дозирования зависят от интенсивности боли, эффективности специфического лечения и сопутствующих заболеваний. Рандомизированное контролируемое испытание оксикодона, габапентина и плацебо у пожилых взрослых с опоясывающим герпесом показало, что оксикодон, а не габапентин, значительно лучше обеспечивал облегчение боли по сравнению с плацебо у пациентов с умеренными или сильно выраженными болевыми ощущениями. Это испытание не имело достаточной мощности для анализа ПГН, отсутствуют также другие контролируемые испытания влияния терапии опиоидами или габапентином в острой фазе опоясывающего герпеса на последующее развитие ПГН.

Перекрёстное исследование однократного приема габапентина в дозе 900 мг во время острой фазы заболевания показало, что он эффективнее облегчал боль, чем плацебо. При неэффективности анальгетиков может проводиться местная или регионарная анестезия. По данным одного из контролируемых рандомизированных исследований, однократная эпидуральная инъекция глюкокортикостероидов и применение местных анестетиков, проведенные в остром периоде опоясывающего герпеса не предотвращают развитие ПГН.

г) Лечение постгерпетической невралгии. ПГН плохо поддается лечению. У большинства пациентов она проходит самостоятельно в течение несколькихмесяцев. В терапии ПГН используются различные системные и местные препараты, эпидуральное введение местных анестетиков и глюкокортикостероидов, иглоукалывание, подкожные инъекции триамцинолона, трансэпидермальная электрическая стимуляция нервов, стимуляция спинного мозга и системное назначение различных препаратов, эффективность большинства из которых остается недоказанной. Результаты рандомизированных контролируемых испытаний показали, что боль при ПГН эффективно облегчают следующие лекарства: габапентин, прегабалин, трициклические антидепрессанты (ТАД), опиоидные аналгетики, трамадол, лидокаиновый пластырь (5%) и пластырь с высокой концентрацией капсаицина. Выбор этих препаратов зависит от профиля побочных эффектов, потенциала лекарственных взаимодействий, наличия сопутствующих заболеваний и терапевтических предпочтений пациента.

В среднем, эти препараты обеспечивают адекватное облегчение боли (определяемое как показание ниже 4 баллов по шкале от 0 до 10, или как 50%-ное уменьшение по визуально- аналоговой шкале или шкале Лайкерта) у 30-60% пациентов. В настоящее время данные препараты являются одобренной первой линией лечения ПГН.

1. Местная терапия. У пациентов с ПГН в контролируемых клинических исследованиях показана значительная эффективность местной анестезии аппликациями, содержащими 5% лидокаина, со связывающей основой и другими ингредиентами на основе полиэстера. Данная терапия проста в исполнении и не оказывает системного токсического действия. Аппликации наносятся на 12 часов до трех раз в день. Недостатками данного метода лечения являются высокая стоимость и возможные побочные явления в виде местных кожных реакций, таких как покраснение и сыпь. Альтернативным методом служит нанесение крема ЭМЛА (эвтектическая смесь местных анестетиков) один раз в день под окклюзионную повязку.

Однократное 1-часовое применение пластыря с высокой концентрацией капсаицина в сравнении с контрольным применением пластыря низкой концентрации значительно облегчало боль, вызванную ПГН со второй недели после применения капсаицина в течение последующего 12-недельного периода. Переносимость пластыря с высокой концентрацией была, в целом, хорошей. К побочным явлениям относятся усиление боли при применении пластыря (обычно транзиторное) и реакции на месте применения (например, эритема). Роль капсаицинового пластыря высокой концентрации в терапии ПГН еще предстоит определить точнее, частично ввиду того, что отдаленные результаты пока неизвестны. Однако этот метод перспективен, поскольку однократное 1-часовое применение обеспечивает облегчение боли в течение нескольких недель.

2. Системные препараты. Габапетин снижает интенсивность боли у 41-43% больных по сравнению с 12-23% пациентов, принимающих плацебо. Частыми побочными эффектами габапентина являются сонливость, головокружение и периферические отеки. По сравнению с габапентином, прегабалин у 50% пациентов снижает интенсивность на 50% и более по сравнению с группой плацебо, в которой наблюдается положительный эффект только у 20% больных. Головокружение, сонливость и периферические отеки также являются самыми частыми побочными эффектами при использовании данного препарата. Прегабалин обладает более удобным режимом дозирования и по сравнению с габапентином приводит к более раннему наступлению клинического эффекта.

В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что применение трициклических антидепрессантов приводит к значительному снижению интенсивности боли у 44-67% пациентов с ПГН. Предпочтительнее использовать нортриптилин и дезипрамин, которые, в отличие от амитриптилина, вызывают меньше число различных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, когнитивных функций, обладают меньшим седативным эффектом, реже приводят к развитию ортостатической гипотензии и запорам у пожилых людей.

В лечении ПГН также используется опиоиды. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что у пациентов, получавших по схеме оксикодон, наблюдалось значительное уменьшение интенсивности боли по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. В перекрестном исследовании показано, что значительная положительная динамика (по сравнению с плацебо) наблюдалась как при применении трициклических антидепрессантов, так и при использовании дозированного морфина, при этом пациенты предпочитали терапию опиоидными анальгетиками, несмотря на большую вероятность развития побочных эффектов с невозможностью продолжения лечения.

Применение комбинаций этих лекарств при ПГН распространено в клинической практике и продолжает активно изучаться. В перекрестном рандомизированном исследовании пациенты с диабетической полиневропатией или ПГН принимали ежедневно активное плацебо (лоразепам), морфин замедленного высвобождения, габапентин и комбинацию габапентина и морфина. Комбинированная терапия морфином и габапентином более эффективно облегчала боль, чем прием каждого из препаратов в отдельности, но при возрастании побочных действий (явлений запора, седации и сухости во рту). В перекрестном рандомизированном исследовании пациенты с диабетической полиневропатией или ПГН получали один из трех вариантов ежедневной терапии: габапентин, нортриптилин и комбинацию этих препаратов.

Комбинированная терапия габапентином и нортриптилином эффективнее уменьшала боль, чем каждый из препаратов в отдельности. Наиболее частым побочным действием была сухость во рту вследствие приема нортриптилина. Эти результаты указывают, что комбинированная терапия может помочь некоторым пациентам с ПГН, которые отреагировали на один из выбранных препаратов, но с риском большего количества побочных действий, чем для каждого препарата в отдельности.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Профилактика ветряной оспы и опоясывающего лишая"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.5.2019