Кетоконазол для лечения прыщей (акне)

Кетоконазол для лечения прыщей (акне)

Кетоконазол, как и большинство азолов, обладает и противовоспалительным, и противогрибковым действием. Он имеет большое значение при вульгарном акне и розацеа, но я не пробовал его применять при ИА/ГГ, кроме как в лечении отдаленных побочных явлений, вызванных чрезмерно длительными курсами приема антибиотиков широкого спектра действия.

Когда он был впервые представлен, препарат назначался для ежедневного приема, и вскоре он заработал репутацию лекарства, вызывающего проблемы с печенью. Шустер (Shuster), первый энтузиаст, изучал действие препарата при себорейном дерматите. Он назначал кетоконазол в дозе 200 мг в день в течение 4 нед, а затем в дозе 400 мг в день в течение еще 4 нед.

В 1984 г. он отложил его в сторону со словами: «иногда кетоконазол может оказывать гепатотоксическое действие... лекарство не подходит для длительного лечения себорейного дерматита и перхоти при их слабой степени выраженности. Следует надеяться, что будут разработаны равные ему по эффективности наружные средства или его производные». Надежды профессора Шустера на альтернативу не осуществились, но кетоконазол, несмотря на свою репутацию, может быть использован в значительно более безопасной дозе, составляющей одну седьмую от применявшейся первоначально.

Необходимо понимать, что основное влияние лекарства на печень обусловлено его воздействием на цитохром Р450 CYP3a4 ферментной системы. Если это происходит на регулярной основе, в дозах, одобренных при его выпуске, то происходит сильное нарушение главной метаболической функции печени. С другой стороны, прием кетоконазола один или менее 1 раза в неделю в дозе 400 мг переносится хорошо.

Я назначаю его своим пациентам в течение уже почти 20 лет. Конечно, работая консультирующим врачом, не проведешь двойного слепого исследования. Направленные пациенты ожидают активной терапии, лучшей из всех имеющихся. Это то, за что они платят, и это именно то, что они получают, принимая этот препарат. Но возникла проблема.

Использование кетоконазола в дозе 400 мг в неделю оказалось весьма эффективным. Происходит следующее: сильно липофильный грибок Malassezia furfur накапливается в себуме, его основной пище, которая включает длинноцепочечные жирные кислоты, необходимые для его метаболизма. Сам препарат также обладает значительной липофильностью и поэтому избирательно поглощается и сохраняется в себуме. Причиной, по которой лекарство работает, является то, что фунгицидная доза не нужна, так как нет необходимости уничтожать микроорганизм. Вместо этого при воздействии адекватной дозы кетоконазола грибки «блокируются».

Изменения в клеточной стенке Malassezia делают ее не в состоянии «прикрепляться» к стенкам фолликулярного канала, и она выталкивается и вымывается из него на поверхность кожи естественным потоком себума. Кроме того, предположительно из-за этих изменений в структуре стенки грибки не могут сопротивляться фагоцитозу (съеданию) белых кровяных клеток. И поэтому в присутствии кетоконазола макрофаги поглощают их, перерабатывают и ликвидируют.

Первая проблема заключается в том, что для того, чтобы это произошло, требуются недели, поэтому пациенту необходимо принимать кетоконазол в течение восьминедельного курса. Шустер отмечал появление рецидивов после прекращения четырехнедельного приема кетоконазола. Это не было неожиданным, так как в исследованиях Шустера препарат давался недостаточно длительный период времени. Низкие дозы, длительный срок приема позволяют довольно аккуратно обойти этот недостаток.

Вторая проблема заключается в том, что кетоконазол, при его ежедневном приеме, накапливается в жировых участках печени, серьезно повреждая ее ферменты, заставляя пациента испытывать дискомфорт, а также вмешиваясь в метаболизм других лекарств, которые может принимать пациент. Эта историческая информация обычно расстраивает пациента, других врачей, фармацевтов и прочих назначающих препарат специалистов, только если они не знают о безопасности кетоконазола при его применении один раз в неделю, в низких дозах, импульсном режиме.

В корректировке могут нуждаться пациенты, которые принимают препараты для снижения уровня холестерина в крови, обычно известные под названием статины, пациент просто отменяет вечернюю дозу статина перед приемом кетоконазола. Своим пациентам, принимающим варфарин (Кумадин), я обычно рекомендую прием кетоконазола в воскресенье, а в среду они сдают анализ крови на определение международное нормализованное отношение (МНО). Обычно требуется еженедельный контроль МНО с небольшим снижением дозы Ку-мадина. Пациентам, принимающим блокаторы протонной помпы, разрешено принимать утреннюю дозу кетоконазола, если для усиления его абсорбции они употребляют арахисовое масло.

Третья проблема заключается в том, что кетоконазол не так легко всасывается, даже при его приеме во время пищи. Я обычно рекомендую его принимать в воскресенье утром, когда не мешает ни школа, ни работа. Считалось, что лучше всего кетоконазол принимать на пустой желудок вместе с напитком с низким pH (кислым), как, например, яблочный или апельсиновый сок. Coca-Cola Classic® имеет такой же низкий pH, вызывает менее выраженное желудочное расстройство, но является источником опасной для здоровья дозы сахара. Необходимо 3 унции или 100 мл. Такая смесь остается в желудке без добавления других напитков и пищи в течение 1 ч, затем разрешается завтрак.

Иногда пациенты испытывают тошноту, но завтрак решает эту проблему. Когда возникает расстройство желудка, полная доза дается во время еды или разделяется на два отдельных приема, вторая доза принимается в тот же день за 1 ч до вечернего приема пищи или во время еды.

Пациентам с массой тела меньше 50 кг назначается одна таблетка в дозе 200 мг в неделю. Те, у кого масса тела составляет больше 100 кг, получают 2 таких таблетки каждую неделю. Никаких санкционированных FDA исследований таких режимов дозирования проведено не было. В этом случае предполагается использование «не по показаниям».

Изначально рекомендовался грейпфрутовый сок, так как его низкий pH увеличивал всасывание. Более поздние исследования о взаимодействии грейпфрута и многих лекарств показали, что необходимо проявлять осторожность, когда грейпфрутовый и другие фруктовые соки используются с кетоконазолом и одновременно с ним принимаются несколько других лекарств. Грейпфрут (сок или фрукт) может ингибировать цитохром Р450 СУР За4 и увеличивать всасывание нескольких лекарственных препаратов, повышая до угрожающих токсичных значений уровень дигидропиридинов, терфенадинов, саквинавира, циклоспорина, мидазолама, триазолама, вера-памила и, возможно, ловастатина и астемизола.

Он также может понижать биодоступность ацебутолола, целипролола, фексофенадина, талинолола и левогироксина натрия (L-тироксина), тогда как апельсиновый сок делает то же самое для атенолола, целипролола, ципрофлоксацина и фексофенадина.

За прошедший год, чтобы свести к минимуму желудочно-кишечные расстройства и использовать липофильность препарата для повышения его всасывания, я рекомендовал пациентам принимать еженедельную дозу с чайной ложкой арахисового масла, а затем запивать глотком воды. Тот же самый порядок я использую при изотретиноине, производном жирорастворимого витамина А. Такой метод работает на удивление хорошо и прекрасно воспринимается пациентами.

В-четвертых, создается впечатление, что Malassezia на самом деле не вызывает заболевание таким же образом, как это делают другие микроорганизмы, выделяющие экзотоксины, как, например, сильнодействующий дифтерийный токсин, вызывающий удушье, или ботулинический токсин, знаменитый парализующий «Ботокс», или эпидермолитический токсин стафилококка, вызывающий развитие синдрома ошпаренной (обожженной) кожи. Такие токсины непосредственно вредят организму хозяина. Однако Malassezia спокойно сидит на поверхности кожи и в порах практически у каждого из нас. Так же как в случае с поллинозом, только если возникла аллергия на поверхностные антигены этих маленьких белковых шариков, мы будет страдать от развившейся аллергической реакции.

В среднем диаметр Malassezia составляет от 5 до 7 мг, что является одной третью размера частицы пыльцы амброзии, чей диаметр равен 16-27 мг. Как и в случае с «огнем по своим», реакция на оба эти аллергена возникает в наших собственных защитных орудиях, но вредит нам больше, чем врагу, будь то пыльца или грибок.

Пятая проблема заключается в том, что рецидивы не так редки, как можно было бы ожидать в случае с микроорганизмом, который представлен повсеместно (живет везде). Напоминайте пациентам, что Malassezia живет на головах, шляпах, шлемах, подголовниках, повязках, расческах для волос, толстовках и соседях по дому. Пациенты могут значительно уменьшить риск повторного заражения, используя шампунь/лосьон с 2,5% дисульфидом селена или шампунь с 2% кетоконазолом, или даже шампунь с 1% дисульфидом селена. Их каждую неделю втирают кончиками пальцев во влажную кожу волосистой части головы и оставляют на 5 мин. Такой способ может сочетаться с использованием обычного шампуня и кондиционера, чтобы восстановить контроль над волосами.

По моим незарегистрированным данным, более 50% пациентов, которые отвечают на пероральный прием кетоконазола, вернутся с рецидивом в течение периода от 1 года до 18 мес. Чтобы уменьшить эту «частоту неудач» (как это видят пациенты), я назначаю курс из 16 таблеток с тремя дополнительными курсами. Первоначально, каждую неделю принимаются 2 таблетки в течение 8 нед (для избавления от высыпаний), при втором курсе принимаются 2 таблетки каждые 2 нед, при третьем — 2 таблетки каждые 3 нед, при четвертом — 2 таблетки один раз в месяц. Это удивительно просто и эффективно, и это еще один пример того, как первоначальные советы теряются во времени. 20 лет назад Фергеманн (Faergemann) отмечал, что было эффективным профилактическое лечение в режиме «одна доза в 400 мг каждый месяц».

Предостережения при применении кетоконазола

Ежедневный прием кетоконазола в дозе 400 мг (2 таблетки Низорала по 200 мг для перорального приема), как было предписано и утверждено для применения при нескольких глубоких, угрожающих жизни микозах, воздействует на пациента, вызывая подавление фермента цитохрома Р450 CYP 3a4 и увеличивая риск возникновения серьезных побочных эффектов. И это привело к отмене использования лекарства как препарата первой линии при таких состояниях в Европейском союзе и Соединенных Штатах.

В США не было никаких ограничений для его использования «не по показаниям» в лечении Malassezia.

FDA «не запрещает использование перорального кетоконазола по показаниям, не одобренным FDA. FDA оставляет кетоконазол для применения по незарегистрированным показаниям» и «договаривается, что применение не по показаниям должно иметь твердое научное обоснование, надежное медицинское подтверждение и должны рассматриваться риск и польза для пациента».

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Кетоконазол при вульгарном акне"

Оглавление темы "Лекарства для лечения прыщей (акне).":