Гипогидротическая эктодермальная дисплазия (синдром Христа-Сименса-Турена)

а) История. В одном из наиболее ранних упоминаний о гипогидротической эктодермальной дисплазии, автором которого был Турнам (1848 г.) описаны двоюродные братья и их общая бабка с редкими волосами, отсутствующими зубами и сухой кожей. Дарвин описал данное состояние в своих работах в 1875 году.

б) Эпидемиология. Х-сцепленная гипогидротическая эктодермальная дисплазия (ЭД) — ХСГЭД наблюдается во всех расовых группах и встречается с частотой 1:5000-17000 новорожденных, вне зависимости от региона. Более точные данные о распространенности и заболеваемости отсутствуют.

в) Этиология, патогенез и генетика. Х-сцепленная гипогидротическая эктодермальная дисплазия (ЭД) является результатом нарушений в гене эктодисплазина (EDA, EDA1), локализующегося на хромосоме Xq12-13. Он кодирует трансмембранный белок—эктодисплазин, который состоит из 391 аминокислоты и имеет альтернативные сплайсинговые формы, значение которых неизвестно. Было выявлено множество мутаций этого гена, вызывающих Х-сцепленную гипогидротическую эктодермальную дисплазию (ЭД).

По-видимому, не существует взаимосвязи между характером мутации и клиническими проявлениями болезни (например, на настоящее время не установлено никаких корреляций между фенотипом и генотипом). Внутри- и межсемейные вариации встречаются в умеренной степени. Эктодисплазин относится к семейству фактора некроза опухолей и играет роль в регуляции формирования эктодермальных структур. Он образует триммеры и экспрессируется в кератиноцитах, внешней оболочке волосяного корня и потовых железах. Эктодисплазин локализуется на латеральной и апикальной поверхностях клеток.

Экспрессия в полном объеме проявляется у больных мужчин, а женщины-носители могут не иметь клинических симптомов или иметь некоторые или все из них, часто с неоднородным их распределением, что характерно для Х-сцепленных рецессивных заболеваний. От 60 до 80% женщин-носителей имеют некоторые проявления болезни, наиболее часто неоднородный гипотрихоз и гиподонтию. Заболевание может наследоваться от матери-носителя или развиваться вследствие мутации de novo. Почти 70% больных мужского пола наследуют болезнь от матери-носителя мутации.

Мутации в аутосомном гене EDAR, расположенного на хромосоме 2q11-q13, были вовлечены в аутосомно-доминантную форму дисплазии (ГЭД; OMIM #129490) и аутосомно-рецессивную форму гипогидротической эктодермальной (ОМ1М № 224900), которые клинически сходны с Х-сцепленным вариантом. Оба эти заболевания встречаются намного реже. EDAR играет роль рецептора эктодисплазина. Недавно были установлены мутации в другом гене — EDARADD при аутосомно-рецессивном варианте ГЭД.

EDARADD — это внутриклеточный белок-адаптер, который способствует передаче сигнала от активированного рецептора EDA к ядру клетки. Пациенты с аутосомно-доминантным вариантом ГЭД, по-видимому, имеют более легкий дефект потоотделения.

Определенные мутации в Х-сцепленном гене NEMO, которые вызывают болезнь недержания пигмента у женщин, как было показано, у мужчин вызывают ГЭД также и иммунные нарушения.

Гипогидротическая эктодермальная дисплазия (синдром Христа-Сименса-Турена)
Гипогидротическая эктодермальная дисплазия.
А. Новорожденный с периорбитальными морщинами и клювовидным носом. Диагноз не был бы предположен без отягощенного семейного анамнеза.
Б. Конические зубы; также заметны тонкие периорбитальные морщины.
В. Два неродственных пациента мужского пола с Х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазией. Мужчина носит зубные протезы.
Хорошо видны периорбитальные морщины и гиперпигментация, (с разрешения Национального фонда по борьбе с эктодермальными дисплазиями).

г) Клиника:

1. Дерматологические симптомы. Больные мужского пола уже при рождении могут иметь клинические проявления в виде коллодиевой мембраны или значительного шелушения кожи, сходные с врожденным ихтиозом. Волосы на голове обычно редкие, тонкие и светлые. Они могут утолщаться и темнеть в пубертатном возрасте, а волосы вторичных половых признаков могут быть нормальными. Волосы на остальной поверхности тела обычно редкие или отсутствуют.

Потоотделение значительно снижено, и большинство больных мужского пола страдают выраженной непереносимостью высоких температур. Поры потовых желез обычно невозможно обнаружить при осмотре, борозды на пальцах сглажены. Невозможность адекватного потоотделения в ответ на повышение температуры окружающей среды приводит к повышению температуры тела и приступам необъяснимо высоких лихорадок, обычно заставляющих врачей проводить полное обследование для исключения инфекционных болезней, злокачественных опухолей или аутоиммунных заболеваний до постановки правильного диагноза.

В более ранних исследованиях сообщалось, что у пациентов с Х-сцепленной ГЭД отмечается задержка умственного развития. В настоящее время полагают, что это связано с повреждением мозга вследствие длительных высоких лихорадок и судорог и не является собственной характерной чертой самого заболевания.

Ногти, как правило, не изменены; сообщения о тонких хрупких ногтях неубедительны, и дистрофия ногтей играет незначительную роль в тяжести заболевания. Образование морщин и гиперпигментация вокруг глаз являются типичными симптомами болезни и часто встречаются уже при рождении, хотя причина этого неясна. Более чем две трети пациентов мужского пола страдают экземой, которая часто трудно поддается лечению. С течением времени может развиваться гиперплазия сальных желез, в особенности на лице, имеющая вид маленьких перламутровых ярко-окрашенных или белых папул, которые могут напоминать милиа.

2. Сопутствующие системные проявления. Гиподонтия, олигодонтия или анодонтия являются неизменными симптомами Х-сцепленной ГЭД у больных мужского пола. Выявление гипопластичных небных гребешков у пораженных младенцев может стать первым признаком, наводящим на мысль о правильном диагнозе. Зубы, которые все-таки прорезаются, обычно имеют коническую форму и небольшие размеры. К характерным чертам лица при этом заболевании относятся выступающий лоб и опущенная средняя часть лица с седловидным носом и полными вывернутыми губами. Отоларингологические симптомы включают густые выделения из носа и его заложенность, озену, синусит, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и пневмонии, сниженное слюноотделение, хриплый голос и повышение частоты развития астмы.

Увеличение частоты возникновения инфекций респираторного тракта было связано с гипопластическим секретом желез бронхиального дерева, или его отсутствием. Гастроэзофагеальный рефлюкс и трудности со вскармливанием могут стать серьезной проблемой в грудном возрасте. Предварительные исследования позволяют предположить, что у 20-40% больных мальчиков в грудном и раннем детском возрасте может отмечаться задержка физического развития. Хотя в некоторых обзорах было высказано мнение, что смертность детей грудного возраста может быть повышена, убедительных объективных данных за это нет.

Женщины-носители Х-сцепленной ГЭД могут страдать так же тяжело, как и мужчины, а могут иметь лишь некоторые симптомы заболевания или вообще не иметь их. Непереносимость высоких температур, если она есть, обычно довольно легкая; взрослые женщины-носители отмечают, что они не слишком сильно потеют или что они не очень любят жаркую погоду, но лихорадка в ответ на неспособность адекватного потоотделения не характерна. Как правило, несколько зубов могут иметь коническую форму или отсутствовать, а волосы на голове могут быть неоднородными или тонкими. Тщательное исследование кожи женщин-носителей часто выявляет уменьшение или очаговое распределение потовых пор. Это иногда может без труда определяться при исследовании подушечек пальцев под увеличением или потребовать проведения более сложных потовых тестов.

Гипогидротическая эктодермальная дисплазия (синдром Христа-Сименса-Турена)
Гипогидротическая эктодермальная дисплазия.
А. Женщина-носитель Х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазии с заболевшим сыном.
Б. Две сестры с Х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазией различной степени выраженности.
Обратите внимание на периорбитальную гиперпигментацию, полные вывернутые губы и «скульптурные» носы.

3. Варианты. Как упомянуто выше в пункте «Этиология, патогенез и генетика», аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная формы ГЭД похожи друг на друга, хотя аутосомно-доминантная форма может протекать более легко. В настоящее время Х-сцепленная форма заболевания является самой распространенной.

д) Гистология. Эпидермис истончен и уплощен. Отмечается сокращение числа сальных желез и волосяных фолликулов. Экзокринные железы отсутствуют или недоразвиты. Гистологическая оценка кожи обычно не является необходимой.

е) Диагностика и дифференциация. Шелушение кожи, выявляемое при рождении, может приводить к установлению неверного диагноза врожденного ихтиоза. Повторные приступы повышения температуры могут расцениваться как ответ на инфекционный процесс. Диагноз гипогидротической эктодермальной дисплазии (ГЭД) без труда выставляется в тех случаях, когда он предполагается заранее; например, при рождении мальчика в семье, где уже было установлено это заболевание. Исследование пор потовых желез и наличие челюсти по типу «Паронекс» быстро приводят к постановке верного диагноза.

Отсутствие эккриновых структур в биоптате волосистой части кожи головы и/или ладонной области может помочь в постановке диагноза, однако обычно в этом нет необходимости. У женщин с полной клинической картиной заболевания необходимо предполагать аутосомно-доминантную или аутосомно-рецессивную гипогидротическую эктодермальную дисплазию (ГЭД). Для диагностики могут быть полезны семейный анамнез, исследование родителей и молекулярное тестирование. Матери больных всегда должны полностью обследоваться для выявления легких симптомов Х-сцепленной формы заболевания. Молекулярное исследование в большинстве случаев для постановки клинического диагноза не показано. При сомнительном диагнозе может быть полезным обращение к детскому дерматологу.

Алгоритм диагностики эктодермальных дисплазий
Диагностический алгоритм эктодермальных дисплазий.
АД — аутосомно-доминантный; ADULT — синдром ADULT (acro-dermato-ungual-lacrimal-footh— акро-дермато-ногте-лакримально-зубной синдром);
АЕС — синдром Хэя-Уэллса (ankyloblepharon filiforme adnatum-ectodermal dysplasia-cleft palate syndrome — синдром сросшегося нитевидного анкилоблефарона-эктодермальной дисплазии-расщелины неба);
АР — аутосомно-рецессивный; ЭД—эктодермальная дисплазия; EEC — синдром эктродактилии-ЭД-расщелины губы/неба (ectrodactyly-ED-cleft lip/palate);
ГЭД — гипогидротическая эктодермальная дисплазия; ИН — иммунные нарушения; Х-СР — Х-сцепленный рецессивный.
Дифференциальная диагностика эктодермальных дисплазий

ж) Лечение гипогидротической эктодермальной дисплазии (ГЭД). Поддержание прохладной температуры окружающей среды является крайне важным шагом в предупреждении перегревания. Большинству детей хватает простых мер, таких как ношение влажных футболок и головных повязок, кондиционирование воздуха дома и в школе и т.д. Иногда охлаждающие жилеты позволяют более активно участвовать в спортивных играх и тяжелой физической работе в теплом климате.

Реконструкция зубов имеет первостепенное значение, раннее установление зубных протезов и обязательное ношение зубных имплантов являются ключевыми моментами в лечении.

Для купирования отоларингологических осложнений, астмы и рецидивирующих инфекций необходим индивидуальный подход. Экзема может довольно плохо поддаваться терапии.

Хотя грудной и детский возраст отягощены многочисленными трудностями, большинство пациентов с ГЭД во взрослом возрасте живут нормальной жизнью и успешно взаимодействуют в сообществе. Непереносимость высоких температур, по-видимому, снижается вследствие развития некоторой способности потоотделения в подростковом возрасте, или благодаря развитию здравого смысла и адаптации к стилю жизни, либо благодаря обоим этим факторам.

Инъекции рекомбинантного эктодисплазина беременным мышам с заболеванием (Tabby) привело к полной элиминации фенотипических признаков заболевания у потомков. В дальнейшем, ранние постнатальные инъекции также помогли уменьшить развитие нарушений. Подобные результаты были получены на модели пораженных собак, получавших рекомбинантный эктодисплазин в постнатальном периоде, что находило отражение в нормализации зубов, слюно- и потоотделения. наряду с уменьшением частоты офтальмологической и респираторной инфекций. Воодушевляющие результаты, полученные на моделях животных, позволили планировать исследования на человеке. НОЭД запустило формирование интернационального регистра пациентов для упрощения данных клинических исследований.

P.S. Национальное общество эктодермальной дисплазии выпускает брошюры для пациентов и специалистов, занимающихся диагностикой и лечением.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Гидротическая эктодермальная дисплазия (синдром Клоустона)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 25.12.2018

Ваши замечания и вопросы: