Биологические препараты для лечения псориаза
Непрерывный прогресс в исследовании псориаза и достижения молекулярной биологии привели к появлению нового класса веществ — целенаправленно действующих биологических препаратов. Эти препараты созданы для блокирования специфических молекулярных явлений, играющих важную роль в патогенезе псориаза, или же псориаз был включен в сферу их применения после того, как они были разработаны для других воспалительных заболеваний.
В настоящее время утверждены или разрабатываются для применения при псориазе три типа биологических препаратов: (1) рекомбинантные цитокины человека, (2) протеины и (3) моноклональные антитела (химерные или гуманизированные). Из-за опасности развития антител к последовательностям мыши для клинического использования предпочитают гуманизированные или полностью человеческие антитела.
Исходя из признанных международных требований безопасности и эффективности, была показана общая польза и выгода биологических препаратов с учетом количества пациентов, добившихся 50% улучшения индекса PASI (PASI-50), 75% улучшения индекса PASI (PASI-70), воздействия лечения на качество жизни, его безопасности и переносимости.
В целом биологические препараты обладают примерно таким же действием, как МТТ, но при этом отсутствует риск гепатотоксичности. Однако они намного дороже, несут в себе риск иммуносупрессии, инфузионных реакций и формирования антител, а безопасность их длительного применения еще предстоит оценить. По мнению авторов, применять биологические препараты следует с ограничением: для терапии тяжелого псориаза, который не реагирует на МТТ, или же для лечения таких пациентов, которым противопоказано назначение МТТ.
а) Алефацепт в лечении псориаза. Алефацепт — слитый белок, состоящий из фрагмента LFA-3 (лимфоцит-ассоциированного антигена) и фрагмента IgG1, предназначенный для предотвращения взаимодействия между LFA-3 и CD2. Сигнал LFA-CD2 играет важную роль в активации Т-клеток.
Фрагмент алефацепта LFA-3 связывается с рецептором CD2 на Т-клетках, блокируя взаимодействие между LFA-3 и CD2, таким образом, он вмешивается в активацию Т-клеток, вызывает апоптоз и модифицирует процесс воспаления. CD2 стимулируется на эффекторных Т-клетках памяти, чем объясняется преимущественная деплеция этих клеток под действием алефацепта.
От трети до половины пациентов с псориазом не реагируют на алефацепт, причины этого явления неизвестны. Однако имеющиеся данные указывают на то, что повторное применение алефацепта приводит к улучшению ответа на терапию, а также на то, что реакции на алефацепт являются длительными.
б) Эфализумаб в лечении псориаза. Эфализумаб (анти-CD11a) является гуманизированным моноклональным антителом, разработанным для лечения бляшечного псориаза. Оно направлено против CD11а, альфа-субъединицы LFA-1 (лимфоцит-ассоциированного антигена 1) и блокирует взаимодействие LFA-1 с его лигандной молекулой клеточной адгезии 1. Эта блокада препятствует активации Т-клеток, миграции Т-клеточных лимфоцитов кожи и адгезии Т-клеток к кератиноцитам.
У некоторых пациентов наблюдается ухудшение заболевания в конце периода лечения. Данный препарат в настоящее время не используется в клинической практике, поскольку он был убран с рынка в 2009 году после сообщения о возрастании частоты прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии с частотой приблизительно у 1 на каждые 500 пролеченных пациентов.
в) Антагонисты факторы некроза опухоли альфа. Клиническое применение антагонистов ФНО при воспалительных заболеваниях произвело в клинической сфере такое потрясающее действие, которое по его «взрывному» эффекту можно сравнить с открытием действия кортикостероидов. ФНО-альфа — это гомотримерный протеин, который существует как в трансмембранной, так и в растворимой форме, причем последняя образуется в результате протеолитического расщепления и высвобождения.
Пока еще неясно, какая из форм играет более важную роль в реализации противовоспалительного действия, неясно также и относительное значение двух связывающих ФНО-а рецепторов: р55- и р75 kDA.
Ha сегодня в США имеются три биологических препарата — антагониста ФНО-а. Инфликсимаб — это химерное моноклональное антитело с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью к ФНО-а. Пример отличного результата после лечения инфликсимабом показан на рисунке ниже. Этанерцепт — это человеческий рекомбинантный растворимый слитой белок, состоящий из растворимого рецептора ФНО-а и Fc-участка человеческого протеина IgG, который связывает ФНО-а и нейтрализует его активность.
Адалимумаб — это первое полностью человеческое рекомбинантное моноклональное IgG1-антитело, которое нацелено на ФНО-а. В настоящее время инфликсимаб и адалимумаб являются единственными биологическими препаратами, одобренными Администрацией США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами для лечения псориатического артрита. Однако клинические испытания показали, что каждый из этих препаратов хорошо переносится и подходит для долговременного применения при бляшечном псориазе.
Тем не менее как и все остальные биологические препараты для целевой терапии, инфликсимаб и адалимумаб обладают потенциалом иммуносупрессии. Вопрос безопасности при их долгосрочном применении требует дальнейшего изучения.
Проведенные клинические исследования показали, что инфликсимаб и адалимумаб несколько более эффективны при лечении псориаза, чем этанерцепт. Вероятно, дифференциальное действие этих веществ связано с их избирательной способностью нарушать взаимодействие лигандов этих рецепторов. Известно, что инфликсимаб и адалимумаб связываются как с растворимым, так и с трансмембранным ФНО, в то время как этанерцепт первично связывается с растворимой формой ФНО. Связывание с трансмембранным ФНО может вызывать зависящее от дозы усиление апоптоза Т-клеток, но значимость этого механизма для лечения псориаза не оценивалась.
г) Устекинумаб — человеческое моноклональное антитело, которое связывает единую субъединицу р40 для ИЛ-12 и ИЛ-23 и препятствует активации их рецепто-ров. Данная терапия блокирует ИЛ-12, что имеет критичное значение для дифференцировки Тh1, но его ингибиторный эффект на ИЛ-23 может оказаться более важным.
Как описано ранее, ИЛ-23 поддерживает хроническое воспаление, которое опосредовано клетками Тh17 и Тh22. В клинических исследованиях было показано, что устекинумаб несколько более эффективен по сравнению с этанерцептом в лечении псориаза, однако данных прямого сравнения с инфликсимабом и адалимумабом до настоящего времени представлено не было.
В настоящее время, как указывается в обзоре публикаций, проходят клинические испытания многочисленных новых лекарственных средств для лечения псориаза.
Как следует из результатов иммунологических и генетических исследований, гуманизированные моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-17 показали высокую эффективность в ранних клинических исследованиях.
Созданы расширенные рекомендации по ведению пациентов с отдельными клиническими формами болезни, включая тяжелый псориаз волосистой части кожи головы, межпальцевый псориаз, пациенты с сопутствующим гепатитом С или ВИЧ-инфекцией, и эритродермический псориаз.
Меры профилактики псориаза в настоящее время неизвестны.
- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Определение и критерии псориатического артрита (ПсА)"
Оглавление темы "Лечение псориаза.":