а) Метотрексат (МТТ) для лечения псориаза. Метотрексат (МТТ) обладает высокой эффективностью в лечении хронического бляшечного псориаза, он также показан для длительного лечения тяжелых форм заболевания, включая псориатическую эритродермию и пустулезный псориаз. Механизмы действия препарата описаны в отдельных статьях на сайте. Когда МТТ впервые применили для лечения псориаза, предполагалось, что своим действием он непосредственно препятствует эпидермальной гиперпролиферации, ингибируя дигидрофолатредуктазу (ДГФР).

Однако обнаружилось, что и в гораздо меньших дозах (0,1 до 0,3 мг/кг еженедельно) препарат эффективен для лечения псориаза, псориатического артрита и других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. В таких концентрациях МТТ ингибирует in vitro пролиферацию лимфоцитов, но не пролиферацию кератиноцитов. Теперь полагают, что главным механизмом противовоспалительного действия МТТ является не ингибиция ДГФР, а скорее ингибиция фермента, участвующего в метаболизме пурина [AICAR (5-аминоимидазол-4 карбоксамид рибонуклеотид) трансформилазы].

Это приводит к накоплению внеклеточного аденозина, который обладает сильным противовоспалительными действием, в частности на нейтрофилы. Сопутствующее назначение фолиевой кислоты (1-5 мг/день), согласно независимому действию ДГФП, уменьшает некоторые побочные эффекты, такие как тошнота и метаболическая анемия, не уменьшая эффективности антипсориатического лечения. Клеточные мишени МТТ при псориазе все еще находятся в процессе исследования. Однако механизм действия скорее предполагает модуляцию адгезивных молекул, таких как молекула межклеточной адгезии 1, а не индукцию апоптоза лимфоцитов.

Эффективность метотрексата (МТТ) после недельного применения объясняется очень длительным периодом полураспада, этот факт помогает также объяснить довольно медленное начало действия препарата (чтобы терапевтический эффект стал очевиден, обычно требуется от 4 до 8 недель). МТТ выводится почками и поэтому не должен назначаться пациентам с нарушениями функции почек, поскольку побочные действия МТТ обычно зависят от дозы. Кратковременная токсичность и долгосрочные побочные действия обсуждаются в отдельной статье на сайте.

В современных руководствах рекомендуется распределять всех пациентов в две группы в зависимости от риска поражения печени. Пациентам с низким риском следует придерживаться рекомендаций Американского ревматологического колледжа (American College of Rheumatology — ACR), а соответственно, не проводить биопсию печени, пока кумулятивная доза МТТ не достигнет 3,5-4,0 г. Напротив, больным с одним (или более) фактором риска следует придерживаться ранее опубликованных более строгих рекомендаций, требующих выполнения биопсии печени либо до начала лечения, либо через 2-6 месяцев терапии, а в дальнейшем—каждый раз при достижении кумулятивной дозы МТТ 1,0-1,5 г.

Факторы риска включают употребление алкоголя в настоящее время или в прошлом, постоянное отклонение уровня ферментов печени от нормы, заболевания печени в анамнезе или семейном анамнезе, воздействие гепатотоксических препаратов или химических средств, сахарный диабет, гиперлипидемия и ожирение.

Некоторым группам пациентов рекомендуют применять тест PIIINP (аминотерминальный пептид проколлагена типа III) для скрининга фиброза печени. Для мониторинга уровней PIIINP у пациентов с псориазом были разработаны специальные инструкции, однако Администрация США по контролю над пищевыми продуктами и лекарствами пока не утвердила этот анализ для диагностических целей на территории США.

Еще одним хорошо известным побочным действием метотрексата (МТТ) является миелосупрессия, особенно панцитопения, которая обычно наблюдается на фоне дефицита фолатов. Лейковорин кальция (фолиниевая кислота) — единственный антидот в случае гематологической токсичности МТТ. Если подозревается передозировка, необходимо немедленно назначить per os или парентерально 20 мг лейковорина, последующие дозы следует принимать или вводить каждые 6 часов. Может развиться пневмония, сообщалось об изъязвлении слизистых и кожи у пациентов, получавших терапию МТТ.

При гепатотоксичности, супрессии гематопоэза, активных инфекциях, тошноте и пневмонии необходимо прекратить лечение. МТТ относится к тератогенным препаратам и поэтому не должен назначаться беременным женщинам. Некоторые классы лекарств, включая нестероидные противовоспалительные препараты и сульфонамиды, могут взаимодействовать с МТТ и повышать его токсичность.

б) Ацитретин в лечении псориаза. Ацитретин, системный ретиноид второго поколения, применяется для лечения псориаза с 1997 г. и обсуждается в отдельных статьях на сайте.

К клиническим формам, которые лучше всего реагируют на монотерапию этретинатом или ацитретином, относятся генерализованный пустулезный и эритродермический псориаз. Ацитретин вызывает разрешение псориаза в зависимости от дозы. В целом более высокие начальные дозы приводят к более быстрому разрешению заболевания. Механизм действия ретиноидов при псориазе полностью не выяснен.

Оптимальная начальная доза ацитретина для лечения псориаза составляет 25 мг/день, при поддерживающей дозе от 20 до 50 мг/день. Нежелательные побочные действия, такие как выпадение волос и паронихия, чаще отмечаются при более высокой начальной дозе (например, >50 мг/день). У большинства пациентов рецидив наступает в течение двух месяцев после прекращения приема этретината или ацитретина. Прием ацитретина следует прекратить, если развиваются нарушения функции печени, гиперлипидемия или диффузный идиопатический гиперостоз.

в) Циклоспорин А (ЦсА) в лечении псориаза. Циклоспорин А (ЦсА), нейтральный циклический ундекапептид, выделенный из гриба Tolypocladium inflatum gams. Механизм действия препарата и его побочные эффекты рассмотрены в главе 233. Одобренные для лечения псориаза лекарственные форм ы — раствор или капсулы для перорального приема. Препарат обладает высокой эффективностью при лечении псориаза кожи и псориаза ногтей. Циклоспорин А (ЦсА) особенно помогает пациентам с распространенным, имеющим выраженный воспалительный характер псориазом или с псориатической эритродермией. Дозы назначаются в диапазоне от 2 до 5 мг/кг/день.

Поскольку нефротоксическое побочное действие ЦсА в большей степени необратимо, в случае дисфункции почек и/или гипертензии лечение следует прекратить. Вызванную ЦсА гипертензию купируют антагонистами кальция, например нифедипином. Самыми частыми побочными действиями, которые отмечались у пациентов, принимавших ЦсА, в течение короткого периода времени, были неврологические, включая тремор, головную боль, парестезию и/или гиперестезию. Длительное лечение псориаза низкими дозами ЦсА увеличивает риск немеланомного рака кожи. Однако в отличие от пациентов, получавших высокие дозы ЦсА при трансплантации органов, риск лимфомы незначителен или отсутствует.

г) Эфиры фумаровой кислоты. Впервые о положительном действии фумаровой кислоты в системной терапии псориаза сообщили в 1959 г., в Германии она была лицензирована для лечения псориаза. Поскольку сама фумаровая кислота плохо абсорбируется после приема per os, для лечения применяют ее эфиры, которые почти полностью всасываются в тонком кишечнике, при этом диметилфумарат быстро гидролизируется эстеразами в моноэтилфумарат, который считается активным метаболитом. Механизм действия эфиров фумаровой кислоты (ЭФК) при псориазе полностью не выяснен, однако экспериментальные данные указывают на смещение клеточного ответа с доминированием Тh1 в направлении модели с доминированием Th2 и на ингибицию пролиферации кератиноцитов.

Этот препарат не назначается пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, хроническими болезнями ЖКТ, почек или заболеваниями костного мозга с явлениями лейкоцитопении или дисфункции лейкоцитов. Из терапии исключаются беременные и кормящие женщины, а также пациенты с онкологическими заболеваниями (в том числе с онкологическим заболеванием в анамнезе). Для профилактики рецидивов у пациентов с высокой активностью псориаза возможна длительная терапия (до 2 лет). Еще одной возможностью является терапия с чередованием коротких курсов лечения. ЭФК назначают до достижения основного улучшения, а затем отменяют. После редукции очагов в результате длительного лечения, дозу ЭФК постепенно снижают до достижения индивидуального порога. Терапию ЭФК можно резко прерывать. Ухудшения состояния после отмены препарата не наблюдалось.

д) Сульфасалазин в лечении псориаза. Сульфасалазин редко используют как системный препарат для лечения псориаза. В единственном проспективном двойном слепом исследовании эффективности сульфасалазина при псориазе наблюдался умеренный эффект, при этом у 41% пациентов улучшение было значительным, у 41% — умеренным и у 18% — минимальным после 8 недель лечения.

е) Системные стероиды. В целом системные стероиды не рекомендуются для рутинных случаев псориаза. При применении системных стероидов разрешение псориаза происходит быстро, но заболевание обычно возвращается, требуя для контроля симптомов с каждым разом все более высоких доз. Если препараты отменяют, заболевание быстро рецидивирует, иногда с ухудшением в форме эритродермического или пустулезного псориаза. Однако системные стероиды могут применяться в лечении персистирующей, не поддающейся контролю другими методами эритродермии и в случае фульминантного генерализованного пустулезного псориаза (по типу Цумбуша), если другие препараты не дают эффекта.

ж) Микофенолата мофетил в лечении псориаза. Микофенолата мофетил — пролекарство микофеноловой кислоты, ингибитор инозин-5’-монофосфат-дегидрогиназы. Микофеноловая кислота деплетирует гуанозиновые нуклеотды преимущественно в Т- и В-лимфоцитах и ингибирует их пролиферацию, подавляя, таким образом, клеточно-опосредуемые иммунные ответы и образование антител. Лекарство обычно хорошо переносится и имеет мало побочных действий. Исследований по применению этого лекарства при псориазе мало, но в проспективном открытом исследовании 23 пациентов с ежедневными дозами от 2 до 3 через 6 недель наблюдалось 24% уменьшение индекса PASI при 47% улучшении через 12 недель.

з) 6-тиогуанин в лечении псориаза. 6-тиогуанин — аналог пурина, с высокой фармакологической активностью при псориазе. Кроме супрессии костного мозга, отмечаются жалобы со стороны ЖКТ, включая тошноту и диарею, а также частое повышение титров в тестах на функцию печени. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза печеночных вен.

и) Гидроксимочевина в лечении псориаза. Гидроксимочевина — метаболит, эффективный в качестве монотерапии, однако у 50% пациентов, которые достигают выраженного улучшения, отмечается токсическое действие на костный мозг с лейкопенией или тромбоцитопенией. Часто отмечается мегалобластная анемия, но лечение требуется редко. Кожные реакции развиваются у большинства пациентов, получавших гидроксимочевину, включая язвы голеней, которые доставляют больше всего беспокойства.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Комбинированная терапия псориаза"

1. Общие современные принципы лечения псориаза
2. Препараты для местного лечения псориаза
3. Методы фототерапии псориаза
4. Системные препараты для лечения псориаза
5. Комбинированная терапия псориаза
6. Биологические препараты для лечения псориаза