Механизмы развития (патогенез) галактоземии

Механизмы развития (патогенез) галактоземии

Галактоземия — это аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма галактозы. В норме лактоза, основной углевод грудного молока млекопитающих, расщепляется до глюкозы и галактозы в микроворсинках кишечника с помощью лактазы. Превращение галактозы в глюкозу осуществляется путем 3 реакций.

Выделены два варианта галактоземии. В большинстве случаев отмечается тотальный дефицит фермента GALT (галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы), вовлеченного во вторую реакцию. (Редким вариантом является дефицит галактокиназы, вовлеченной в первую реакцию. Поскольку дефицит галактокиназы ведет к более мягкой форме заболевания, не ассоциированной с развитием умственной недостаточности, этот вид нарушений обсуждать в данном разделе не будем.)

В результате нехватки трансферазы галактозо-1-фосфат накапливается в различных местах, например в печени, селезенке, хрусталике глаза, почках, сердечной мышце, коре головного мозга, эритроцитах. Активируются альтернативные метаболические пути, ведущие к продукции галактитола (высокомолекулярного спирта галактозы) и галактоната (побочного продукта окисления глюкозы), которые также накапливаются в тканях.

Долговременная токсичность при галактоземии приписывается различным взаимодействиям этих метаболитов. Гетерозиготы могут иметь более мягкие проявления по сравнению с гомозиготами, но сходные клинические и патологические последствия.

Клиническая картина весьма вариабельна, что, вероятно, отражает гетерогенность мутаций гена GALT. Органами-мишенями при галактоземии являются мозг, глаза и печень. Гепатомегалия обычно возникает рано в результате жировой дистрофии, однако с течением времени может произойти распространенное рубцевание ткани печени, напоминающее цирроз, вызванный хроническим алкогольным поражением.

Помутнение хрусталика (катаракта), вероятно, происходит из-за накопления высокотоксичного галактитола, который вырабатывается в альтернативных метаболических путях и способствует абсорбции хрусталиком воды и его отеку. В ЦНС происходят неспецифические изменения: смерть клеток, отек и глиоз, особенно в зубчатом ядре мозжечка и оливах продолговатого мозга. Подобные изменения могут быть в коре больших полушарий и белом веществе.

Метаболизм галактозы.
АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат; УДФ — уридиндифосфат.

Дети с этим заболеванием не способны нормально развиваться с самого рождения. Спустя несколько дней после начала грудного вскармливания появляются рвота и диарея. В течение первой недели жизни проявляются желтуха и спленомегалия, что может казаться продолжением физиологической желтухи новорожденных. В течение нескольких недель возникает катаракта, и между 6 и 12 мес выявляется умственная отсталость. Однако даже без лечения умственная отсталость обычно не столь тяжелая, как в случае ФКУ.

Накопление галактозы и галактозо-1-фосфата в почках нарушает транспорт аминокислот, что приводит к аминоацидурии. Отмечается увеличение частоты возникновения фульминантной септицемии, вызванной Е. coli, возможно в результате подавления антибактериальной активности нейтрофилов. В периоде новорожденности также наблюдаются гемолиз и коагулопатии.

Галактоземия может быть заподозрена при обнаружении в моче простых сахаров (кроме глюкозы), но тесты, непосредственно определяющие неполноценные трансферазы в лейкоцитах и эритроцитах, более надежны. Антенатальная диагностика возможна путем определения активности GALT в культивируемых клетках амниотической жидкости или уровня галактотиола в амниотической жидкости.

Было зарегистрировано более 140 мутаций гена GALT; при этом замена глутамина на аргинин в кодоне 188 ( Gln188Arg) — наиболее распространенная мутация у представителей европеоидной расы (за исключением латиноамериканцев), в то время как замена серина на лейцин в кодоне 135 (Ser135Leu) — наиболее частая мутация у афроамериканцев.

Большинство клинических и морфологических симптомов галактоземии можно предупредить, если как можно раньше исключить из диеты больного ребенка галактозу, по крайней мере до 2-летнего возраста. Контроль питания, введенный сразу после рождения, предотвращает развитие катаракты и повреждения печени и обеспечивает практически нормальное развитие ребенка.

Однако даже при введении диетических ограничений у взрослых пациентов часто отмечаются нарушения речи и половой функции (особенно синдром истощения яичников), а также атаксия, но реже.

Галактоземия.
В печени видны интенсивные жировые изменения и небольшой фиброз.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) кистозного фиброза - муковисцидоза"

Оглавление темы "Патогенез врожденных болезней":