Клиника и критерии диагностики кистозного фиброза

Клиника и критерии диагностики кистозного фиброза - муковисцидоза

Существует немного детских заболеваний, имеющих такую разнообразную симптоматику, как кистозный фиброз. Симптомы заболевания могут проявляться как при рождении, так и много лет спустя, вовлекая одну систему органов или несколько. Приблизительно 5-10% случаев диагностируют при рождении или сразу после него в связи с развитием мекониевого илеуса. В более старшем возрасте может встречаться дистальная кишечная непроходимость, проявляясь повторяющимися эпизодами боли в нижнем правом квадранте живота, иногда пальпируется масса в правой подвздошной ямке.

а) Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы обнаруживают у большинства пациентов с кистозным фиброзом (85-90%). Ее связывают с «тяжелыми» мутациями в обоих аллелях CFTR (т.е. AF508/AF508), в то время как у 10-15% больных с одной «тяжелой» и одной «легкой» (AF508/R117H) или двумя «легкими» мутациями экзокринная функция поджелудочной железы остается достаточной, и пациенты не нуждаются в ферментативном лечении (фенотип с достаточной функцией поджелудочной железы).

Недостаточность функции поджелудочной железы связана с нарушением всасывания белков и жиров и увеличением их потери с каловыми массами. Клинические признаки мальабсорбции (например, обильный стул с неприятным запахом, вздутие живота, небольшая прибавка массы тела) появляются в течение первого года жизни. Нарушенное всасывание жиров может способствовать развитию дефицита некоторых жирорастворимых витаминов и привести к клиническим симптомам авитаминозов A, D или К. Гипопротеинемия (иногда выраженная) может манифестировать развитием генерализованного отека. Постоянная диарея у 10% детей с кистозным фиброзом может вызвать пролапс прямой кишки. У пациентов с достаточной функцией поджелудочной железы обычно не наблюдают каких-либо желудочно-кишечных осложнений.

Как правило, такие дети хорошо растут и развиваются. У некоторых больных кистозным фиброзом с достаточной функцией поджелудочной железы развивается «идиопатический» хронический панкреатит, который проявляется рецидивирующими болями в животе и может иметь жизнеугрожающие осложнения. У таких пациентов возможны и другие проявления кистозного фиброза, например легочные. «Идиопатический» хронический панкреатит также может встречаться как позднее начало изолированного кистозного фиброза при отсутствии других признаков заболевания. Биаллельные мутации CFTR (обычно одна «легкая», одна «тяжелая») выявляются в большинстве случаев у пациентов, имеющих неклассический кистозный фиброз.

Эндокринная панкреатическая недостаточность (диабет) необычна для кистозного фиброза и чаще всего является следствием существенной деструкции паренхимы поджелудочной железы.

б) Кардиореспираторные осложнения, такие как персистирующие легочные инфекции, обструктивная болезнь легких, формирование легочного сердца, — наиболее частая причина летальных исходов (80%) среди пациентов в США. К 18-летнему возрасту 80% пациентов с классической формой кистозного фиброза инфицированы P. aeruginosa.

В связи с постоянным применением антибиотиков для профилактики инфицирования стафилококками у многих пациентов, к сожалению, появляются резистентные штаммы Pseudomonas spp. У пациентов, несущих одну «легкую» и одну «тяжелую» мутации CFTR, отмечаются поздние легочные проявления с нетяжелым течением заболевания, являющимся другим примером неклассического кистозного фиброза. Пациенты с мягкими формами легочных заболеваний либо не имеют поражения поджелудочной железы, либо оно слабо выражено.

«Идиопатические» бронхоэктазы, развившиеся у взрослых в обследованной субпопуляции, связаны с мутациями CFTR. Рецидивирующие назальные полипы и полипы придаточных пазух могут встречаться у 25% пациентов с кистозным фиброзом; следовательно, дети, у которых обнаруживается этот симптом, обязательно должны быть проверены на наличие кистозного фиброза.

Критерии муковисцидоза (кистозного фиброза)

в) Заболевания печени встречаются на более поздних стадиях кистозного фиброза, однако с увеличением продолжительности жизни стали привлекать к себе все большее внимание. Фактически поражения печени — третья по распространенности причина смерти больных кистозным фиброзом после осложнений, связанных с сердечно-легочными заболеваниями и проблемами трансплантации. Результаты большинства исследований заставляют предположить, что у 13-17% пациентов с симптомами или биохимическими признаками поражения печени заболевание начиналось уже в пубертатный период.

Однако у 30% больных может присутствовать и бессимптомная гепатомегалия. Обструкция общего желчного протока может возникать из-за камней или застоя желчи; это приводит к болям в животе и острому началу желтухи. Как уже говорилось, билиарный цирроз развивается меньше чем у 10% пациентов с кистозным фиброзом.

Приблизительно 95% мужчин с кистозным фиброзом бесплодны в результате обструктивной азооспермии из-за врожденной двухсторонней аплазии семявыносящих протоков, что в 80% случаев вызвано биаллельной мутацией CFTR.

В большинстве случаев диагностика кистозного фиброза базируется на обнаружении постоянно повышенной концентрации электролитов в поте (часто мать обнаруживает, что ее ребенок «соленый»). Имеют значение также клинические признаки (заболевания легких, придаточных пазух, ЖКТ) и семейный анамнез. Меньшинство пациентов с кистозным фиброзом, особенно с одной «легкой» мутацией гена CFTR, могут иметь нормальный или почти нормальный анализ пота (<60 ммоль/л).

У данных пациентов полезным дополнительным тестом может быть измерение назальной трансэпителиальной разности потенциалов в естественных условиях. У пациентов с кистозным фиброзом значительно более выраженная отрицательная начальная разность потенциалов, чем в контрольной группе. Секвенирование CFTR является «золотым стандартом» диагностики кистозного фиброза, поэтому у больных с суггестивными клиническими признаками и/или наличием заболевания в семейном анамнезе генетический анализ обязателен.

Достигнуты значительные успехи в ведении пациентов с острыми и хроническими осложнениями кистозного фиброза, включающие мощную антимикробную терапию, заместительную терапию ферментами поджелудочной железы и трансплантацию легких. В последние годы появились новые методы лечения, основанные на определении функции CFTR. Теоретически кистозный фиброз, как и другие моногенные заболевания, должен поддаваться генотерапии.

В настоящее время проходит ранняя фаза клинических испытаний нескольких аденовирусных векторов. Успешное лечение кистозного фиброза привело к увеличению продолжительности жизни пациентов, которые к 2006 г. были старше 36 лет. Все больше это заболевание, обусловливавшее ранее высокую детскую смертность, переходит в разряд хронических болезней взрослых.

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"

Оглавление темы "Патогенез врожденных болезней":