Механизмы развития (патогенез) карциномы легкого

Механизмы развития (патогенез) карциномы легкого

В легких могут развиваться доброкачественные и злокачественные новообразования. 90-95% из них составляют карциномы, 5% — бронхиальные карциноидные опухоли и 2-5% — мезенхимальные и другие опухоли.

Рак легкого в настоящее время является наиболее часто диагностируемой и распространенной злокачественной опухолью и самой частой причиной смерти от рака во всем мире, что в значительной степени обусловлено канцерогенным действием табачного дыма. В ближайшие десятилетия изменения в привычках курения могут значительно повлиять на заболеваемость и смертность от рака легкого, а также частоту его различных гистологических типов.

Количество новых случаев рака легкого в 2008 г. в США достигло 215 020 (обратите внимание, что в 1950 г. оно было всего 18 тыс.), что составляет 15% всех случаев рака и 29% смертей, связанных с ним (количество смертей от рака легкого в США в 2008 г. составило 161 840).

С начала 1990-х гг. заболеваемость раком легкого и смертность от него среди мужчин стали уменьшаться, скорее всего благодаря уменьшению количества курящих мужчин в течение последних 30 лет. Однако у женщин показатели снижения курения отстают от таковых у мужчин.

С 1987 г. больше женщин умирает от рака легкого, чем от рака молочной железы, который в течение более 40 лет был основной причиной смерти женщин от злокачественной опухоли.

Рак легкого чаще возникает в возрасте 40-70 лет (пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет). Только в 2% случаев рак легкого наблюдается в возрасте до 40 лет. Прогноз для пациентов с диагнозом «рак легкого» остается неутешительным. Выживаемость в течение 1 года возросла с 34% в 1975 г. до 41% в 2007 г. в значительной степени благодаря совершенствованию хирургических методов лечения. Тем не менее 5-летняя выживаемость для всех стадий заболевания составляет только 16%.

В большинстве случаев карцинома легкого, аналогично карциномам других локализаций, развивается в результате постепенного накопления генетических аномалий, которые преобразуют доброкачественный бронхиальный эпителий в опухолевую ткань. Однако в отличие от других видов рака известен основной фактор окружающей среды, который вызывает генетические повреждения и признан всеми специалистами как канцерогенный агент для легких, — табачный дым.

а) Курение. Статистические и клинические исследования установили прямую взаимосвязь между курением и раком легкого и подтвердили, что влияние курения на развитие рака легкого является основополагающим. Есть также экспериментальные данные, однако их ценность ограничивается видовыми различиями.

Статистические данные наиболее убедительны: в 87% случаев карцинома легкого наблюдается у курящих лиц и тех, кто недавно бросил курить. В многочисленных ретроспективных исследованиях была установлена постоянная связь между частотой рака легкого и количеством ежедневно выкуриваемых сигарет, глубиной вдыхания табачного дыма и стажа курения (в годах).

По сравнению с некурящими даже умеренно курящие лица имеют в 10 раз больший риск развития рака легкого, а среди курящих более 40 сигарет в день в течение нескольких лет риск рака легкого возрастает в 60 раз. Женщины имеют более высокую восприимчивость к канцерогенам табачного дыма, чем мужчины. Прекращение курения снижает риск развития заболевания в течение последующих 10 лет. Следует, однако, отметить, что только у 11% активно курящих лиц развивается рак легкого. Очевидно, есть и другие, в т.ч. генетические, факторы, участвующие в развитии рака легкого. Эпидемиологические исследования также показывают взаимосвязь между курением и раком полости рта, глотки, гортани, пищевода, поджелудочной железы, шейки матки, почек и мочевого пузыря.

Вдыхаемый из атмосферы табачный дым (пассивное курение) содержит многочисленные опасные для человека канцерогены, у которых не существует безопасного уровня. Считается, что каждый год 3000 некурящих взрослых умирают от рака легкого, возникшего в результате пассивного курения. Следует подчеркнуть, что курение сигар и трубок значительно меньше повышает риск развития рака легкого, чем курение сигарет.

Использование взамен курения сигарет или сигар жевательного табака также небезопасно, т.к. продукты табака в этом случае вызывают рак полости рта и также приводят к никотиновой зависимости.

Клинические подтверждения влияния табака получены в основном при наблюдении гистологических изменений в слизистой оболочке эпителия дыхательных путей у активно курящих лиц. Последовательные изменения эпителия наиболее полно описаны для плоскоклеточной карциномы, но они также наблюдаются и при других гистологических типах рака легкого. Существует прямая корреляция между интенсивностью воздействия табачного дыма и появлением все более выраженных предраковых изменений эпителия: сначала происходит плоскоклеточная метаплазия, которая прогрессирует в плоскоклеточную дисплазию, а затем — в карциному in situ и инвазивную карциному.

Опухоли легких у курящих часто содержат типичные, хотя и неспецифические мутации гена p53 G: С > Т: А, которые, вероятно, вызваны бензо[а]пиреном — одним из многих канцерогенов табачного дыма.

Лабораторные подтверждения получены в основном в экспериментах по индукции рака легкого у животных путем введения им экстрактов табачного дыма. Из табачного дыма были выделены более 1200 веществ, многие из которых являются потенциальными канцерогенами: полициклические ароматические углеводороды, например бензо[а]пирен (инициаторы), и производные фенола (промоторы).

Также в табачном дыме есть радиоактивные элементы (210Ро, 14С и 40К), вредные примеси, например мышьяк, никель, синильная кислота, и вспомогательные вещества. Длительное воздействие этих компонентов вызывает у мышей опухоли кожи. Усилия, направленные на провокацию развития рака легкого путем вдыхания животными табачного дыма, успехом не увенчались. У нескольких животных возникла бронхиолоальвеолярная карцинома, однако данный тип опухоли у людей почти не ассоциируется с курением.

б) Промышленные загрязнения. Некоторые промышленные выбросы увеличивают риск рака легкого. Высокие дозы ионизирующего излучения также являются канцерогенными. Установлен рост заболеваемости раком легкого среди переживших атомные взрывы в Хиросиме и Нагасаки. Уран слаборадиоактивен, но заболеваемость раком легкого среди некурящих шахтеров урановых рудников в 4 раза выше, чем в общей популяции, а среди курящих шахтеров — выше в 10 раз.

Риск рака легкого увеличивается при контакте с асбестом. Рак легкого является наиболее частой злокачественной опухолью у лиц, подвергшихся воздействию асбеста, особенно в сочетании с курением. Рабочие, контактирующие с асбестом, но некурящие, имеют в 5 раз больший риск развития рака легкого, чем некурящие сотрудники управленческого аппарата тех же предприятий, а у курящих рабочих риск рака легкого возрастает в 50-90 раз. Время до развития рака легкого — 10-30 лет.

в) Загрязнение воздуха. Определенную роль в увеличении заболеваемости раком легкого может играть загрязнение воздуха, в частности внутри помещений, особенно радоном. Радон — повсеместно распространенный радиоактивный газ, который ассоциируется с увеличением заболеваемости раком легкого среди шахтеров, подвергающихся его воздействию в сравнительно высоких концентрациях, что было установлено эпидемиологическими исследованиями.

Патогенетический механизм, как полагают, заключается во вдыхании радона и осаждении в бронхах радиоактивных продуктов его распада. Есть данные, что даже в помещениях с низким уровнем радона, но в районах с высокой концентрацией его в почве вдыхание радона также может привести к развитию опухоли легких. Некоторые исследователи полагают, что большинство наблюдений рака легкого у некурящих связано с этим коварным канцерогеном.

г) Молекулярная генетика. В конечном счете все перечисленные воздействия, накапливаясь со временем, приводят к генетический изменениям в клетках легких и развитию опухоли. Было подсчитано, что ко времени клинического проявления опухоли происходит от 10 до 20 генетических мутаций.

Рак легкого можно разделить на 2 клинических типа: мелкоклеточный и немелкоклеточный. Некоторые молекулярные повреждения являются общими для обоих типов, но другие — относительно специфичны. c-MYC, KRAS, EGFR, с-МЕТ и c-KIT — это онкогены, часто участвующие в развитии рака легкого. Делеция или инактивация захватывает гены-супрессоры опухолей р53, RB1, р16/INK4a, а также множество локусов на хромосоме 3р. В этих участках локализуются и другие многочисленные гены-супрессоры опухолей — кандидаты на участие в канцерогенезе, например FHIT и RASSF1A, а также те, которые еще предстоит идентифицировать.

С мелкоклеточной карциномой легкого наиболее часто ассоциируются гены 3р (100%), р53 (90%), RB (90%), BCL2 (75-90%), C-III (40-70%), MYCN и MYCL (20-30%). Наиболее значимыми для немелкоклеточной карциномы легкого являются гены p16/INK4a (70%), р53 (50%), EGFR (25%), KRAS (10-15%).

Недавние исследования выявили, что в 30% случаев рака легкого (в основном немелкоклеточной карциномы легкого) также мутируют гены LKB1, PTEN, TSC и все гены, относящиеся к сигнальному пути mTOR. Следует отметить, что для c-KIT характерно повышение экспрессии в легких, а мутации этого гена происходят редко, поэтому препараты, воздействующие на его тирозинкиназный домен (например, има-тиниб), неэффективны. Однако в опухолях с мутацией гена этого киназного домена (например, опухолях стромы желудочно-кишечного тракта) этот препарат эффективен. Более чем в 80% опухолей легких в ткани опухоли увеличивается активность теломеразы.

При раке легкого активируются несколько молекул сигнальной трансдукции, например АКТ, фосфатидилинозитол-3-киназа, ERK1/2, STAT5, а также белки локальной адгезии (паксиллин). Некоторые генетические изменения, как известно, относятся к ранним событиям (инактивация генов-супрессоров опухолей на хромосоме 3р) или поздним (активация KRAS), однако временная последовательность до конца еще не определена.

Некоторые генетические изменения, например утрату части хромосомы Зр, выявляют в сохранном бронхиальном эпителии у пациентов с раком легкого, а также в бронхиальном эпителии курящих лиц без рака легкого. Эти факты позволяют предположить, что после воздействия канцерогенов мутагенезу подвергаются большие участки слизистой оболочки дыхательных путей («опухолевое поле» по Виллису.). Клетки, накапливающие дополнительные мутации, в конечном счете трансформируются в опухолевые.

После исследований семейной кластеризации была предложена гипотеза генетической предрасположенности к раку легкого, основанная на разных показателях риска даже среди активно курящих. Попытки определения маркеров генетической предрасположенности продолжаются. Например, установлена роль полиморфизмов гена CYP1A1 цитохрома Р450.

Люди с определенными аллелями CYP1A1 имеют повышенную восприимчивость к проканцерогенам, полученным из табачного дыма, что, естественно, увеличивает риск развития рака легкого. Аналогично люди с хромосомными нарушениями в лимфоцитах периферической крови, произошедших в результате воздействия канцерогенов табачного дыма (мутагенная чувствительность генотипов), имеют в 10 раз больший риск развития рака легкого по сравнению с контрольной группой.

Кроме того, крупные генетические исследования групп сцепления хромосом указывают на участие в формировании предрасположенности к раку легкого аутосомального локуса 6q23-25. Широкомасштабные исследования генома выявили взаимосвязь между полиморфизмом гена никотинового рецептора ацетилхолина, расположенного на хромосоме 15q25, и развитием рака легкого как у курящих, так и у некурящих людей.

Следует отметить, что в 25% случаев рак легкого возникает у некурящих. Такой рак отличается особыми механизмами патогенеза. Большинство опухолей являются аденокарциномами, чаще наблюдаются у женщин, имеют, как правило, мутации гена EGFR и почти никогда не имеют мутаций KRASnp53. Природа мутации р53 также иная.

г) Предраковые поражения. Выделено 3 типа состояния, предшествующего эпителиальным повреждениям:
(1) плоскоклеточная дисплазия и карцинома in situ;
(2) атипическая аденоматозная гиперплазия;
(3) диффузная идиопатическая нейроэндокринная гиперплазия.

Следует отметить, что наличие любого из этих состояний не означает, что прогрессирование в рак произойдет обязательно. В настоящее время невозможно предсказать, будут ли данные предраковые поражения трансформироваться в рак, останутся локализованными или регрессируют.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Классификация рака легкого"

Оглавление темы "Опухоли легких":