По-видимому, окончательное заключение о структуре (структурах) головного мозга, ответственных за развитие судорог, делать преждевременно.
Кроме бикукуллина, известны и другие ГАМКа антагонисты. Эти яды по активности нередко превосходят БКК. Так, стероид R-5135 (амидин) сильнее, чем бикукуллин, устранял электрофизиологические эффекты ГАМК на нейроны. Во многих отношениях активнее БКК оказались питраэепин и конвульсантный бензодиазепин Ro 5-4864.

Токсичность рассмотренных выше антагонистов ГАМКа рецепторов достаточно высока. Так, ЛД99 бикукуллина для крыс-самцов составляет 3-4 мг/кг. Вероятно, в дальнейшем среди представителей этой группы следует ожидать появления еще более токсичных веществ.

Высказывается предположение о существовании эндогенного антагониста ГАМКа рецепторов. На эту роль в настоящее время может претендовать лишь 5-гуанидинвалериановая кислота. Функциональное значение ее не ясно.

Ингибиторы бензодиазепиновых рецепторов можно считать неконкурентными ГАМК-литиками, поскольку точкой их приложения не являются места распознавания. Первым антагонистом БД рецепторов стало производное имидазодиазепинов Ro 15-1 788 (флумазенил), способное ингибировать специфическое связывание 3Н-флунитразепама с синаптическими мембранами мозга. В то же время, это вещество не обладало противосудорожным или анксиолитическим действием. В настоящее время Ro 15-1788 находит клиническое применение в качестве антидота при отравлениях бензодиазепинами и этанолом.

Большая группа антагонистов БД рецепторов относится к производным |3-кароолин-3-карбоксилата. Многие из них обладают судорожной активностью. Известно также, что некоторые судорожные бензодиазепины и производные (3-карболина вызывают конформационные изменения бензодиазепинового рецептора. При этом происходит стабилизация рецептора в неактивной конформации, исключающей модуляцию связи "ГАМК рецептор-ионофор". Подобные соединения принято называть обратными (инверсивными) агонистами. Д.Натт (1988) предлагает для них другой термин - "контрагонисты".

Ведется поиск эндогенных лигандов БД рецепторов. На зту роль претендуют (3-карболины, пептиды и бензодиазепины. Такие данные представляют интерес не только для нейрохимиков, но и для нейрофармакологов, психиатров, психофизиологов.

Антагонисты хлор-ионных каналов ГАМКа рецепторов

В эту группу соединений входят пикротоксин, хлорорганические пестициды, 2,6,7-триоксабицикло октаны, пиретроиды, треморогенные микотоксины, тетраметилендисульфотетрамин (дисульфотетраазаадамантан, тетрамин), пенициллин, фуросемид, бемегрид, пентилентетразол (лептазол) и другие вещества. Некоторые из перечисленных ГАМК-литиков включают в группу т.н. "cage convulsants". По-видимому, название отражает присутствие жестких гетероциклов, образующих основу данных ядов.

На роль эндогенных антагонистов хлор-ионного канала в настоящее время претендуют только полипептиды. Так, из стенки тонкого кишечника крыс и морских свинок выделен противосекреторный фактор белковой природы, угнетавший в концентрации 1013 М хлорный ток через плазматические мембраны клеток Дейтерса кролика. Пикротоксин подобным эффектом обладает в концентрациях 10-9-10-6 м.

Блокаторы хлор-ионных каналов можно объединить на основе ряда общих свойств. Во-первых, все они являются высокотоксичными судорожными ядами. Во-вторых, отмечается антагонизм этих соединений в отношении электрофизиологических эффектов ГАМК на мембраны. В-третьих, ГАМК-литики из группы блокаторов ионофора тормозят связывание специфических лигандов хлор-ионных каналов 3Н-третбутилбициклоортобензоата (3Н-ТВОВ) и S-третбутилбициклофосфортионата (35S-TBPS). Кроме того, эти судорожные агенты тормозят ток хлора нейрональных мембран, что свидетельствует о блокировании ионофора.

При попытке оценить корреляционные связи между перечисленными свойствами ГАМК-литиков оказалось, что наиболее токсичные яды обладали высоким сродством к хлор-ионным каналам (оценивалось по способности конкурировать за белок ионофора с S-TBPS). Вещества с большим сродством к рецептору сильнее блокировали хлорный ток мембран (оценивался по захвату синаптонейросомами радиоактивного хлора). Примеры подобных корреляционных зависимостей приводятся в обзорах, посвященных ГАМК-литикам.

- Вернуться в оглавление раздела "неврология"