Токсические свойства нейротрансмиттеров. Молекулярная генетика в проблеме бокового амиотрофического склероза

Воздействие возбуждающих аминокислот глютамата и аспартата на мотонейроны основано на повышении их содержания в цереброспинальной жидкости у больных АБС в 2—3 раза [Rothstein J. et al., 1992]. Процесс воздействия этих нейротрансмиттеров в условиях патологии, по-видимому, связан с активацией "рецепторов нейрональной смерти", из которых, наиболее значимым является N-Methyl-D-Aspartate (NMDA).

Затем присоединяется серия внутриклеточных нейротоксических изменений: избыточное поступление кальция, активация оксидантных энзиматических путей, включающих увеличенное образование окиси азота, пероксинитрита, анионов супероксидазы [Choi D., 1988]. Даже нормальная глютаминергическая синаптическая передача при нарушении метаболизма в нейроне может вести к его дегенерации. Типичными признаками ее являются набухание цитоплазмы, вакуолизация митохондрий и эндоплазматического ретикулума, приводящих к апоптической форме нейрональной дегенерации [Rothstein J., 1996].

Гипотеза о нейротоксических свойствах глютамата послужила поводом для разработки новой терапевтической стратегии АБС. В качестве тормозящего действия предложен антиглютаматный агент рилютек (рилюзол). Нейрофармакологической основой его является 2-aминo-6(trifluoromethoxy)Benzotliiazol PP 54276 как возможный антагонист возбуждающих аминокислот с антиконвульсивными свойствами. Препарат относится к нейропротекторам, задерживающим освобождение глютамата. Рилюзол оказался наиболее эффективным при бульбарных формах АБС [Bensimon G. et al., 1994].

Молекулярная генетика в проблеме бокового амиотрофического склероза. Механизмы избирательной гибели мотонейронов при АБС до настоящего времени остаются невыясненными, но в последние 2 десятилетия наступил большой прогресс в молекулярной генетике, в раскрытии причин возникновения семейного АБС и приближении к пониманию механизмов смерти мотонейронов.

Спорадические формы бокового амиотрофического склероза, как известно, составляют 90 % всех случаев, 10 % относятся к семейным формам. Передача болезни осуществляется аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным способами. Доказано, что 20 % аутосомно-доминантного семейного АБС связано с хромосомой 21q21 [Siddique Т. et al., 1991] и ассоциируется с мутацией в гене металлоэнзима Си—Zn супероксид дисмутазы [Rosen D. et al., 1993]. Генетический локус для оставшихся 80 % доминантно наследуемого семейного АБС не идентифицирован.

СОД 1 (супероксид дисмутазы) является группой энзимов, которые катализируют конверсию аниона супероксидазы (О2) в перекись водорода и кислород. СОД 1 обеспечивает защиту клеток против (О2) и его токсических производных [Pardo A. et al., 1995, цит. Siddique et al., 1996]. СОД 1 присутствует в цитоплазме большинства клеток, включая эритроциты, и в изобилии — в мотонейронах. Прорыв знаний в генетической теории семейного АБС впервые был достигнут на модели трансгенных мышей воспроизведением параличей и доказательствами избирательной смерти мотонейронов. Поражение нейрофиламентов мотонейронов получило экспериментальное обоснование конструкцией трансгенных мышей. Нейрофиламенты в мотонейронах в 3—4 раза превышают нормальные уровни, что приводит к прогрессирующей потере их кинетической активности, мышечной атрофии и параличам.

боковой амиотрофический склероз

В патогенезе болезней мотонейрона процессы в нейрофиламентах у мышей напоминают патологию, обнаруживаемую при болезни человека [Cleveland D. et al., 1996]. К числу ранних патологических изменений мотонейронов спинного мозга относят фрагментацию пластинчатого комплекса. Этим изменениям предшествуют микровезикуляция больших переднероговых нейронов и появление больших вакуолей, происходящих из грубого эндоплазматического ретикулума и дегенерирующих митохондрий.
В конце процесса микровезикулярные изменения исчезают и наступает атрофия передних рогов вследствие потери нейронов [Hirano A., 1996].

Таким образом, впервые получены прямые доказательства, что в патогенезе семейного АБС (доминантное наследование) имеет значение мутагенный ген СОД 1 [Siddique Т. et al., 1996].

Анализ генетической связи, идентификация мутаций в СОД 1 открывают новую серию исследований патогенеза АБС. Модели трансгенных мышей, воспроизводящих мутантную СОД 1, могут быть использованы для поисков защитных терапевтических агентов, воздействующих на нейродегенеративный процесс при АБС, а также модификации моделей трансгенных мышей для развития патогенетических исследований спорадического АБС.

История научных исследований, посвященных боковому амиотрофическому склерозу, с момента первого описания, свыше 120 лет назад, и до настоящего времени состоит из разных подходов к изучению патогенеза и поиску причин этой крайне тяжелой болезни. Главным является раскрытие причины и механизма избирательной смерти мотонейронов.

В последние годы наблюдается прорыв знаний в генетической теории семейного АБС. Впервые получены прямые доказательства значимости мутантного гена Сu—Zn супероксид дисмутазы, открывающие новую серию исследований дегенерации мотонейронов на модели трансгенных мышей. Все это существенно важно и для спорадического АБС.

Выдающееся значение имеют работы, посвященные токсичности глютамата, неконтролируемому поступлению Са++ в нейрон, свободным радикалам, нейротрофическим факторам, изменениям цитоскелета и апоптозу.

Вместе с тем клиническая неврология пока еще не располагает нейрофармакологическими препаратами, замедляющими процесс болезни. Попытки в этом направлении сделаны, но все же болезнь остается некурабельной. Серьезной задачей является создание доступной для больных функциональной независимости с помощью различных устройств, организации домашнего ухода, связи с окружающим миром, психологической поддержки. Существенное значение приобретает использование различных приборов и аппаратов ИВЛ, облегчающих жизнь больных в критических ситуациях.

- Читать далее "Неврологический симптомокомплекс амиотрофического склероза. Диагноз бокового амиотрофического склероза"

Оглавление темы "Боковой амиотрофический склероз":
1. Изучение бокового амиотрофического склероза. Распространенность амиотрофического бокового склероза
2. Вирусная теория амиотрофического склероза. Причины демиелинизации при амиотрофическом склерозе
3. Амиотрофический склероз как вирусная инфекция. Полиомиелит как причина амиотрофического склероза
4. Медленная вирусная инфекция и атрофический склероз. Признаки амиотрофического склероза при СПИДе
5. Иммунные факторы при амиотрофическом склерозе. Трофические факторы бокового амиотрофического склероза
6. Метаболические расстройства бокового амиотрофического склероза. Окружающая среда как причина бокового амиотрофического склероза
7. Теория аксостаза бокового амиотрофического склероза. Аксональная теория бокового амиотрофического склероза
8. Токсические свойства нейротрансмиттеров. Молекулярная генетика в проблеме бокового амиотрофического склероза
9. Неврологический симптомокомплекс амиотрофического склероза. Диагноз бокового амиотрофического склероза
10. Бульбарная форма амиотрофического склероза. Пример бульбарного амиотрофического склероза

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: