В последние годы обнаружена группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим поражением различных отделов нервной системы и имеющих необычный генетический механизм возникновения и развития. На основании сходства морфологического дефекта при этих заболеваниях их объединяют в группу спонгиоформных энцефалопатии. Долгое время считалось, что клинические симптомы этих болезней возникают при попадании в организм инфекционного агента, имеющего антигенное сродство к нервным клеткам. Предполагалось, что в этом случае запускается механизм иммунного ответа, продолжающийся и после исчезновения из организма инфекционного агента, что приводит к образованию комплекса «антиген-антитело» и гибели нейронов. Вскоре стало ясно, что основная патогенетическая роль в развитии этих заболеваний принадлежит белковому агенту, который было предложено называть прионом (PRION — от англ. Proteinaceous Infectious particle, с перестановкой двух букв). В настоящее время установлено, что заболевания этой группы имеют двоякую этиологию: первая группа болезней возникает в результате мутации в гене прионного белка, вторая — обусловлена попаданием в организм человека инфицированного биологического материала.

Наследственный характер установлен в 15—20% всех случаев прионных болезней: основной тип наследования - аутосомно-доминантный. Ген прионного белка (PRNP) картирован в коротком плече хромосомы 20, имеет протяженность в 16т.п.н. и содержит 2 экзона. В настоящее время известно около 20 мутаций этого гена, приводящих к различным семейным формам прионных заболеваний, В ряде случаев к трансформации нормальной изоформы бачка в аномальную приводит пояапение соматической мутации в гене прионного белка в клетке-мишени.

Идентифицированы следующие типы мутаций: точковые мутации в кодирующей области гена (миссенс и нонсенс) и инсерции дополнительных копий октапептид-кодирующега повтора в проксимальной части гена (в норме в белке 5 повторов из 8 аминокислот, расположенных в аминоконцевом районе РrР). В результате этих мутаций вместо нормального клеточного белка PrPS транспортирующегося через аппарат Гольджи на поверхность клеточной мембраны нейрона, образуется его патологическая изоформа РrР, накапливающаяся в везикулах цитоплазмы (две последние буквы в аббревиатуре означают название наиболее распространенной прионной болезни человека и животных - скрепи (screpi)).

Нормальная и аномальные изоформы отличаются пространственной организацией трехмерной структуры - в нормальном белке преобладают а-спиральные мономеры (42%), а в аномальной изоформе - р-структуры (43%) в виде нерастворимых фибриллоподобных агрегатов. Вследствие различий пространственной организации нормальная и аномальные формы прионов различаются по воздействию на них протеаз: так под действием протеазы К клеточный прионный белок полностью разрушается. а инфекционный - лишь частично до молекулярной массы 27-30 кДа (РrР27-30) с сохранением патологических свойств.

При второй группе прионных болезней появление клинических симптомов обусловлено попаданием в организм патологической изоформы прионного белка с пищей (при употреблении мяса зараженных животных и каннибализме) или в результате инъекционного введения инфицированного биологического материала (при гемотрансфузиях, трансплантации органов и тканей, лечении препаратами, содержащими человеческие гормоны - соматотропин, гипофизарный гонадотропин, и т.д.).

Для запуска патогенетического механизма прионных болезней достаточно появления одной молекулы аномального прионного белка, которая, взаимодействуя с клеточной формой приона, изменяет ее конформационную структуру и приводит к экспоненциальному росту числа молекул РrР.

Однако в патогенезе ряда форм прионных болезней центральная роль принадлежит другому белку- РrР27-30, ген которого в настоящее время не локализован. Показано, что нормальная форма этого белка присутствует в организме и разрушается под действем протеаз. Патологическая форма РrР27-30, устойчивая к воздействию протеолитических ферментов, обнаружена в специфических структурах пораженных клеток - прионных палочках, морфологически и гистохимически неотличимых от многих амилоидных структур.

Накопление белков РrР и РrР27-30 с последующим их транспортом в синаптические структуры приводит к дезорганизации синапсов и появлению выраженных неврологических дефектов и деменции.

Основные наследственные прионные болезни человека - болезни Крейтцфельда-Якоба, Герстманна-Штреусслера-Шейнкера и фатальная семейная инсомния. Показано, что эти заболевания являются аллельными генетическими вариантами и обусловлены миссенс-мутациями в одном и том же гене.

Клинические проявления прионных болезней разнообразны. Для наследственных вариантов ПБ характерно позднее начало (в возрастном интервале от 45 до 75 лет) и быстро прогрессирующее течение, приводящее к смерти больных спустя 6 месяцев - 5 лет от момента появления первых симптомов. Основные клинические симптомы — прогрессирующая деменция, атаксия, эпилептические приступы, снижение остроты зрения, парезы и параличи. Для фатальной инсомнии характерно также нарушение ритмов сна и бодрствования, гипертермия, дезориентация больных в пространстве и времени.

- Читать далее "Наследственные болезни обмена. Классификация и признаки наследственных болезней обмена."