Совершенно другая клиническая картина возникает при заболевании, впервые описанном Г. Энгельманом в 1965 г. Этиологическими факторами заболевания, также как и при синдроме Прадера-Вилли, является наличие ОРД и аномалий хромосомного участка 15ql1-q 13, однако, в данном случае структурные перестройки локализованы в материнской хромосоме, а ОРД имеет отцовское происхождение. Показано, что у 68% больных патология обусловлена наличием 3-5 Мб делеции в области 15 ql1-13, у 7% — ОРД, 11% случаев связаны с мутацией находящегося в этом регионе гена UBE3A (ubiquitin protein ligase ЗА), в 3% случаев болезнь - результат дефекта импринтингового центра, а в 11 % случаев этиология заболевания не установлена,

Болезнь проявляется грубой задержкой психомоторного развития, выраженной олигофренией и недоразвитием речи. Больные поздно начинают ходить и имеют своеобразную походку (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтевых суставах руками), напоминающую движения механической куклы. Типичным проявлением заболевания являются приступы насильственного немотивированного смеха. Сочетание этих двух симптомов привело к тому, что СЭ часто называют «синдромом лица счастливой куклы». У ряда больных к указанным выше симптомам присоединяются судороги, выраженные расстройства координации движений, мышечная гипотония, косоглазие. В некоторых случаях имеет место гипопигментация волос и кожи.

Для точной диагностики синдрома Энгельмана используют те же молекулярно-генетические и цитогенетические методы, что и при СПВ. Они позволяют судить об этиологии 89% случаев заболевания. Если выявленный у пробанда этиологический фактор СЭ коррелирует с высоким повторным риском, возможно проведение дородовой диагностики.

Болезнь экспансии тринуклеотидных повторов.

Болезни экспансии тринуклеотидных повторов (БЭТП) -достаточно большой класс наследственных заболеваний, объединенных на основе общности молекулярного механизма — наличия, так называемых, «динамических мутаций», характеризующихся увеличением числа копий тандемных тринуклеотидных повторов в регуляторной или транслируемой части генов. Такой тип мутаций обнаружен пока только в генах человека и не встретился ни у одного из видов млекопитающих или других хорошо изученных живых организмов. Показано, что для некоторых генов в норме характерно наличие определенного числа тринуклеотидных повторов, причем, для каждого из нихсушествуетопределенный количественный интервал популяционной изменчивости, при этом число повторов в нормальных аллелях может варьировать от нескольких десятков до нескольких сотен. Появление клинических признаков наблюдается лишь тогда, когда количество повторов превысит критический для данного гена уровень. Возникновение этих мутаций - двухступенчатый процесс.

На первом этапе происходит увеличение количества повторов выше характерного для популяции уровня при прохождении клетки через мейоз. Для одних заболеваний характерно увеличение количества повторов в мейозе женских половых клеток, для других - в мужских, для третьих - такой зависимости не выявлено. Таким образом, на первом этапе возникает аллель гена, содержащий увеличенное по сравнению с нормой количество тринуклеотидных повторов, но не достаточное для развития заболевания. Это состояние принято называть премутацией. Содержащий такую «премутацию» аллель становится нестабильным, что в ряде случаев приводит к возникновению полной мутации - увеличению количества повторов до критического уровня, необходимого для развития заболевания. Механизмы возникновения этого типа мутаций до конца не изучены. Предполагается, что они могут быть результатом нарушения функции ДНК-полимеразы во время репликации ДНК в митозе или мейозе.

Общие клинико-генетические характеристики болезни экспансии тринуклеотидных повторов следующие:
1) антиципация, т.е., утяжеление клинических проявлений заболевания из поколения в поколение в пределах одной родословной. Увеличение тяжести клинической картины проявляется как более ранним возрастом манифестации и быстрым прогрессированием заболевания, так и появлением более тяжелых симптомов у потомков пораженных. Феномен антиципации объясняется нарастанием количества тринуклеотидных повторов в цикле мейотических и митотических клеточных делений. Для одних заболеваний, например хореи Гентингтона, антиципация наблюдается при передаче заболевания от отца к детям (увеличение количества повторов в мужском мейозе), для других, например миотонической дистрофии, - при передаче гена через матерей (появление более протяженной экспансии в женском мейозе);

2) корреляция между тяжестью клинических проявлений и количеством тринуклеотидных повторов в различных семьях и у больных в одной и той же семье;

3) парадокс Шермана — возможность увеличения количества пораженных лиц в каждом последующем поколении в зависимости от того, кто из родителей передал мутацию потомкам. Возникновение этого феномена обусловлено наличием здоровых носителей «премутации», у которых экспансия тринуклеотидных повторов не достигла порога, необходимого для возникновения клинических симптомов. Этот парадокс был впервые выявлен при анализе родословных больных с синдромом Мартина-Белл, характеризующегося ломкостью Х-хромосомы, и он будет рассмотрен при описании этого заболевания.

Болезни экспансии тринуклеотидных повторов имеют не только общие черты, но и некоторые различия, обусловленные типом и локализацией тринуклеотидных повторов в структуре генов. На основании этиопатогенетических различий можно выделить две группы заболеваний.

Первую группу составляют болезни, при которых возникает экспансия CAG-пoвторов, кодирующих глутамин в транслируемой части гена, что приводит к включению в структуру экс пресс иру емого им белка полиглутаминового тракта. Экспансия тринуклеотидных повторов при этой группе заболеваний относительно невелика и их количество у больных колеблется в интервале от 40 до 80. При этом транскрипция и трансляция мутантных генов не нарушена, а патология возникает, по-видимому, в результате неправильного функционирования увеличенного в размере белка. Продукты экспрессии этих генов обнаруживаются в различных тканях и органах, что позволяет предполагать их значительную роль в ядерно-белковых и белок-белковых взаимодействиях. Все описанные в настоящее время заболевания этой группы представляют собой наследственные нейродегенерации, характеризующиеся поздним началом и неуклонным прогрессированием. К таким заболеваниям можно отнести хорею Гентингтона и различные варианты спино-церебеллярных атаксий.

Вторую группу составляют заболевания, при которых экспансия тринуклеотидных повторов возникает в нетранслируемои части гена. В этом случае для появления клинических симптомов необходима большая, чем в первой группе БЭТП, экспансия повторов (от нескольких сотен до нескольких тысяч), а характер клинических проявлений и темп прогрессирования болезни зависит от функции мутантного белка. Столь резкое увеличение количества тринуклеотидных повторов делает ген нестабильным, как в соматических, так и в половых клетках, что приводит к возникновению феномена антиципации в родословных больных. К заболеваниям этой группы можно отнести миотоническую дистрофию, синдром Мартина-Белл и атаксию Фридрейха.

В последние годы описано одно заболевание - окулофарингеальная миопатия, возникновение которого связано с коротким участком экспансии GCG-повторов, кодирующих аминокислоту аланин, в первом экзоне гена РАВР 2 (поли-А-связываюшего белка). Это приводит к увеличению полиаланинового участка в N-концевой части белковой молекулы и ее олигомеризации с образованием внутриядерных включений. Показано, чтоу98% здоровых людей имеется 6 таких тринуклеотидных повторов и лишь у 2% обнаруживается 7 GCG-повторов в гене. У больных окулофарингеальной миопатией количество повторов варьирует от 8 до 13 и в большинстве случаев равно 9. Особенность наследования этого заболевания заключается в том, что при возникновении различного сочетания аллелей гена РАВР 2 у больных может наблюдаться как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный типы наследования. Аутосомно-доминантный вариант имеет место при наличии аллеля, содержащего более 7 GCG-повторов (наиболее часто больные являются гетерозиготами по аллелюс 9 повторами).

Сочетание аллелей GCG-7/GCG-9 вызывает более тяжелую клиническую картину, чем комбинация аллелей GCG-6/GCG-9. Аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания регистрируется у гомозигот по аллелям GCG-7 и GCG-9. Из приведенного примера следует, что межаллельные взаимодействия у человека могут обусловливать различные типы наследования одного и того же заболевания. Кроме того, определенный аллель (в данном случае это аллель GCG-7) может выступать в роли модификатора тяжести течения болезни.

Приводим клинико-генетическую характеристику нескольких наиболее распространенных болезней экспансии тринуклеотидных повторов.

- Читать далее "Хорея Гентингтона. Признаки и причины хореи Гентингтона."