Эти формы гиперфенилаланинемии встречаются достаточно редко и отличаются от ФКУ отсутствием эффекта от диеты с ограничением фенилаланина. Тяжесть клинической картины может варьировать в зависимости от их биохимического дефекта.

Лучше всего изучены биоптерин-зависимые гиперфенилаланинемии. Эта подгруппа отличается более широким спектром клинических проявлений, преимущественно неврологической симптоматики, что связано с нарушением функции целого ряда ферментов, для которых биоптерин играет роль кофактора, а также, вследствие этого, и более злокачественным течением. Наиболее распространенными из биоптерин-зависимых ГФА являются две формы.

Одну из них, наиболее тяжелую, впервые описал Ауэрбах в 1967 году. Ее возникновение связано с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы, осуществляющей восстановление активной формы тетрагидробиоптерина. Ген этого фермента локализован на хромосоме 4р]5.3. Частота заболевания не превышает 1:100 000 новорожденных. Без лечения больные погибают в раннем возрасте.

Другая форма биоптеринзависимой гиперфенилаланинемии более мягкая и обусловлена недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин—синтетазы, которая обеспечивает образование тетрагидробиоптерина из дигидроптеринтрифосфата. Заболевание встречается с частотой 1:30 000 новорожденных. Тяжесть клинической картины может варьировать от легких до тяжелых форм.

Транзиторные формы гиперфенилаланинемии.

Транзиторные формы гиперфенилаланинемии в большинстве случаев обусловлены незрелостью ферментативных систем новорожденного, например, при глубокой недоношенности или функциональной незрелости. К временному увеличению фенилаланина в сыворотке крови могут приводить тирозинемические состояния, которые наиболее распространены в Северной Америке. Так в штате Массачусетс (США) среди местного населения нередки случаи транзиторной тирозинемии у новорожденных. Провоцирующими факторами развития этого состояния у младенца являются преждевременные роды (вследствие чего не успевает повыситься активность парагидроксифенилпируватоксидазы) и чрезмерное употребление белковой пищи матерью. В результате наблюдается повышенная продукция субстрата, ингибируюшего собственный фермент, вследствие чего уровень тирозина и фенилаланина в крови увеличивается до патологических значений. Впоследствии биохимические показатели нормализуются. Клинические проявления либо отсутствуют, либо очень незначительны. Однако, необходимо дифференцировать транзиторную тирозинемию от тирозиноза, характерного для франкоязычного населения Канады.

Все формы гиперфенилаланинемии можно диагностировать уже в первые недели или даже дни жизни ребенка, когда клинические проявления еше отсутствуют. Для этого проводят биохимический скрининг новорожденных на наличие гиперфенилаланинемии. При выявлении повышенной концентрации фенилаланина в крови ребенка необходимо продолжать обследование для уточнения нозологической формы ГФА: провести фенилаланин-нагрузочный тест и исследовать активность ФАГ, Повышенная концентрация тирозина в нагрузочном тесте свидетельствует о доброкачественном или транзиторном характере ГФА. Необходимо учитывать, что при определении активности ФАГ в половине случаев классической ФКУ обнаруживается остаточная активность ФАГ, составляющая до 6% от нормы, что связано с изменением вторичной структуры фермента вследствие однонуклеотидных замен и точковых делений в гене. При биоптерин-зависимых ГФА активность этого фермента не изменена и для диагностики имеет значение изменение концентрации птеринов в моче и снижение активности ДГПР в фибробластах. В последнее время для многих форм ГФА стали возможными молекулярно-генетическая диагностика и выявление гетерозигот.

Фенилкетонурию можно диагностировать прямыми и косвенными ДНК-методами. Прямая диагностика направлена в основном на поиск наиболее частой мутации — R408W, которая выявляется методом ПЦР с последующей рестрикцией Styl.

Косвенная диагностика предполагает использование полиморфного локуса Msp1, расположенного в 8-ом экзоне. Методика включает ПЦР и последующую рестрикцию,

Симптоматическое лечение больных любой формой гиперфенилаланинемии неаффективно, в связи с чем, основной метод лечения - диетотерапия. Выбор тактики лечения детей с ГФА зависит от первичного биохимического нарушения. Для каждой формы существуют свои особенности диетотерапии. Однако необходимо учитывать, что при классической ФКУ диета оказывается высокоэффективной лишь в том случае, если лечение начато не позднее 2-3 месячного возраста; а при тяжелых формах ГФА роль играют недели и дни.

При тяжелых формах гиперфенилаланинемии необходима комбинированная терапия кофактором и биогенными аминами.

При классической форме ФКУ диетотерапия предполагает ограничение поступления в организм фенилаланина с пищей до минимальной возрастной нормы (0,3—0,5 г/сут), т.е. количества необходимого для синтеза белков. Как известно, полное отсутствие фенилаланина приводит к резкому снижению веса, распаду тканей и общей аминоацидурии. В качестве основного продукта питания больным детям дают белковые гидролизаты (лофелак, кетонил, минафен, берлофен, нофелан), содержащие минимальное количество фенилаланина и включающие все другие незаменимые аминокислоты. Наиболее строгая диета необходима до 5-летнего возраста, далее позволяется постепенное расширение пищевого рациона. Отсутствие клинических признаков после прекращения диеты в старшем школьном возрасте обусловлено толерантностью сформировавшегося мозга к аномально высоким концентрациям метаболитов фенилаланина. Таким образом, ФКУ является одним из немногих наследственных моногенных заболеваний, при котором удалось разработать эффективное лечение, полностью предотвращающее развитие патологических симптомов. Однако успешное лечение больных ФКУ породило ряд проблем. Во-первых, отсутствие отбора против гомозигот может привести к увеличению носителей гена в популяции. Во-вторых, у женщин, излеченных от ФКУ диетой, часто рождаются дети с умственной отсталостью и различными аномалиями развития, что связано с токсическим действием повышенных концентраций фенилаланина в крови женщины на плод. В связи с этим, в настоящее время всем беременным и планирующим беременность женщинам, гомозиготным по гену РАН, рекомендовано назначать диету, обедненную фенилаланином еще до наступления беременности и соблюдать ее в течение всего срока.

- Вернуться в оглавление раздела "Генетика."