Гиперфенилаланинемии (ГФА) - группа генетически гетерогенных аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением метаболизма незаменимой аминокислоты — фенилаланина. В основе патогенеза гиперфенилаланинемий лежит накопление в крови фенилаланина и продуктов запасного пути его утилизации; фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани. В наибольшей степени страдают структуры центральной нервной системы.

В норме в организме человека основное количество фенилаланина утилизируется путем превращения его в тирозин, который в свою очередь служит субстратом для синтеза биогенных аминов и меланина. Лишь небольшое количество фенилаланина используется для синтеза белка. Превращение L-феиилаланина в L-тирозин осуществляется с помощью фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), которая представляет собой печеночную оксигеназу со смешанной функцией. Фетальный фермент состоит из двух белковых субъединиц (одна - лабильная, другая - стабильная, содержащая птеридин в качестве кофактора), а взрослый из трех белковых субъединиц (мол. масса 52кД). Активизация фермента происходит в присутствии ФАГ-стимулирующего белка (ФАГС). Наиболее частые типы мутаций в гене ФАГ - однонуклеотидные замены и точковые делении, вследствие которых происходит изменение вторичной структуры лабильного компонента фермента. Активность ФАГ зависит от трех основных кофакторов: ФАГС, тетрагидробиоптерина (ВН4), молекулярного кислорода. Наибольшее значение из них имеет тетрагидробиоптерин. Функция этого кофактора заключается в доставке 02 к активному центру ФАГ, в котором происходит реакция гидроксилирования фенилаланина. Иными словами, тетрагидробиоптерин служит восстановителем для молекулярного 02 в процессах встраивания его в ряд субстратов (фенилаланин, тирозин, триптофан). Биоптерин-зависимыми монооксигеназами также являются тирозиновая и триптофановая гвдроксилазы. Реакции, в которых биоптерин играет роль кофактора, представлены на рисунке. В процессе этих реакций кофактор переходит в ди гидроформу - дигидробиоптерин-хинон.

Наличие метаболических блоков, препятствующих гидроксилированиюфенилаланина в тирозин приводит к накоплению фенилаланина. Основными причинами, приводящими к гиперфенилаланинемическим состояниям, являются мутации в генах, кодирующих: 1) ФАГ, 2) ферменты, отвечающие за синтез биоптерина (гуанозинтрифосфатциклогидролаза, 6-пирувоилтетрагидроптерин—синтетаза) и 3) его дальнейшие превращения (дигидроптеридинредуктаза, птерин-4а-карбиноламин—дегидратаза). Согласно некоторым данным обратные превращения кофактора (в нормальную форму) не имеют фатальных последствий для нормального метаболизма фенилаланина.

Таким образом, ГФА можно разделить на группы с учетом биохимических нарушений.

1. ФАГ-зависимые ГФА (с пониженной активностью фенилаланингидроксилазы):
а) с резко сниженной активностью ФАГ - классическая ФКУ,
б) с умеренно сниженной активностью - атипичная ФКУ.

2. ФАГ-независимые ГФА (с нормальной активностью фенилаланингидроксилазы):
а) биоптерин-зависимые ГФА (ГФА, обусловленные нарушением синтеза биоптерина; ГФА, обусловленные нарушением метаболизма биоптерина);
б) другие ГФА (без клинических проявлений; тяжелые формы ГФА, несвязанные с известными биохимическими дефектами).

3. Транзиторные формы ГФА.

Молекулярно-генетические характеристики ГФА представлены в таблице.
Основное число случаев ГФА представлено ФАГ-зависимым и вариантами, которые составляют 98% ГФА.

- Читать далее "Фенилкетонурия. Признаки и причины фенилкетонурии."