Синтетические библиотеки в фармации. Комбинаторные библиотеки и химия

Начало создания синтетических библиотек относится к началу 70-х годов прошлого века. Этот период ознаменовался внедрением в синтетическую химию комбинаторных технологий. Они стали успешными благодаря параллельным твердофазным методам синтеза пептидов. В них были объединены процессы формирования амидных конструкций (связей) с оптимизацией выхода определенного количества разнообразных пептидов в одной смеси. Такие технологии значительно отличались от традиционных методов синтеза органических низкомолекулярных веществ.

Некоторые приемы комбинаторных технологий синтеза коротких пептидов в зависимости от модификации метода получили в литературе даже экзотические названия: «Pin», «tea bag», «Spot», которые могут быть определены, как наличие продуктов синтеза (соединений) в соответствующих вместилищах (мешочках, каплях и др.).

Обычно комбинаторные библиотеки, содержащие вещества, различающиеся по нескольким параметрам, синтезируются путем последовательного слияния мультифункциональных блоков с ортогональными защитными группами, с использованием Меррифилдовской концепции твердофазного синтеза. После присоединения первого блока твердофазная основа начинает выполнять функции защитной группы для последующего слияния.

библиотеки в фармации

При последующем отделении ортогонального защитного блока следующие блоки присоединяются поодиночке до тех пор, пока не будут заняты все доступные для них позиции. После оптимизации амидного соединения на твердой фазе оно начинает интенсивно использоваться в комбинаторном синтезе. Несколько подходов к синтезу, которые включают в себя либо комбинирование различных ионообменных смол («разнопарная рекомбинация (DCR)», «сплит-синтез», «почастевое смешивание») или использование смесей начальных реагентов, в настоящее время используются наиболее часто для слияния строительных блоков в единую комбинаторную библиотеку.

В процессе синтеза химической библиотеки необходимо учесть два важных аспекта: приблизительное равенство, по количеству веществ, участвующих в реакциях и необходимость проведения синтеза с высокими показателями продуктивности. Таким образом, различные конструктивные блоки должны быть помещены во все нужные позиции в количествах, как можно более близких к эквимолярным.

Процесс DCR предполагает нанесение каждого функционального блока на отдельную порцию ионообменных смол, а затем перемешивания этих частей. С учетом статистических особенностей распределения носителей на каждой стадии процесса, особое внимание следует уделить участию в реакции соответствующего количества носителя с каждым видом реагента. После прохождения реакции химическая библиотека может быть смыта с носителей для проведения биологических исследований, либо оставлена на твердых носителях для проведения твердофазных реакций.

Самое существенное ограничение, присущее методу DCR, определяется его природой. После того, как определено место вещества в реакционной схеме, необходимо присоединять следующие вещества в строгом соответствии с количеством реакционноспособных участков на носителе, для чего носители, содержащие каждый из функциональных блоков, в ходе всех последующих реакций должны быть разделены. Таким образом, на практике ограничивается вариативность получаемой библиотеки.

- Читать далее "Метод реакционной смеси. Реакционные блоки"

Оглавление темы "Синтез и его моделирование в фармакологии":
1. Метод Gene Calling. Микрочипы в фармакологии
2. Высокопродуктивные технологии БАВ. Компьютерный синтез в фармакологии
3. Виды компьютерного синтеза. Стадии поиска компьютерного синтеза
4. Химические реакции компьютерного синтеза. Списки целей компьютерного синтеза
5. Синтетические библиотеки в фармации. Комбинаторные библиотеки и химия
6. Метод реакционной смеси. Реакционные блоки
7. Синтез смесевых комбинаторных библиотек. Вариативность метода синтеза
8. Параллельный синтез. Библиотеки смесей
9. Исследования веществ комбинаторных библиотек. Вещества с В- и Т-клеточной специфичностью
10. Библиотека из библиотеки. Автоматизация синтетических процессов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: