Параллельный синтез. Библиотеки смесей

В целом, большое количество примеров успешного использования веществ, полученных из библиотек смесей, демонстрирует потенциальные возможности поиска веществ с заданными свойствами. Прежде чем проиллюстрировать определенные успехи данного направления приведем пример простого и понятного синтеза, взятого из работы. В данном случае синтез проводился 5x5 соединений и их смесей. В реакциях присоединения, с одной стороны, были взяты 5 аминокислот: 4-амино-маслянная (1); 6-аминокапроновая (2); 8-аминокаприловая (3); 10-аминодеканоевая (4) и 12-аминодеканоевая (5), с другой стороны, соответствующие хлориды: ацетилсалицил- (а); бензоил-(б); 2-анизол- (в); флюоробензоил- (г) и 2-толуил- (д).

В параллельных синтезах используется соответствующая матрица (решетка). Это значит, что первые 5 синтезов включали смесь аминокислот (1—5), которые вносились к отдельным хлоридам. Другие 5 синтезов, наоборот, использовали смесь хлоридов (а—д), которые вносились к отдельным аминокислотам. Таким образом, создается определенная решетка, которая содержит 10 смесей (5 по вертикали и 5 по горизонтали) N-замещенных аминокислот (продуктов реакции в смеси 25).

Удобство параллельных синтезов заключается не только в том, что увеличивается продуктивность синтеза, но и интенсифицируется биологический скрининг, так как смесь содержит одновременно 5 соединений. Тем не менее, достоверный скрининг может быть гарантирован только в том случае когда он проводится перекрестно. Тогда, сравнивая биологическую активность смесей по горизонтали и по вертикали можно обнаружить достоверно активные соединения, например 3а, 4а, 5а. В тоже время могут возникнуть некоторые сомнения относительно активностей соединений 16—56, которые сами по себе неактивны, а в смеси обладают довольно высокой активностью. Авторы относят этот парадокс к возможному взаимодействию веществ в смеси.

Техника приготовления большого количества веществ в соответствующих смесях особенно полезная для лиганд-рецепторного изучения. И если, в случае параллельного синтеза 5x5 мы в десяти смесях определяем активность 25-ти соединений, то увеличение параллельности до 10x10 даст 20 смесей скрининга т. е. для 100 веществ.

параллельный синтез

Библиотеки смесей с успехом используются в широком перечне биологических исследований. Благодаря им были идентифицированы новые белковые ингибиторы, агонисты и антагонисты специфических рецепторов, антимикробные и антивирусные вещества, а также В- и Т-клеточные антигенные детерминанты. Библиотеки содержат широкий круг химических соединений — от низкомолекулярных до пептидов.

В то время когда польза комбинаторных библиотек некоторой частью ученых ставится под сомнение, сегодня уже известны более 100 отдельных веществ, изолированных из них. Такие работы были проведены 50 отдельными группами.

Количество соединений, полученных с помощью библиотечных смесей колеблется в широких пределах (от 10 и меньше до 1014 отдельных веществ). В отдельной смеси может быть 10—2x1010 веществ. Степень активности отдельных соединений, изолированных из библиотек не зависит от их сложности и химической природы.

- Читать далее "Исследования веществ комбинаторных библиотек. Вещества с В- и Т-клеточной специфичностью"

Оглавление темы "Синтез и его моделирование в фармакологии":
1. Метод Gene Calling. Микрочипы в фармакологии
2. Высокопродуктивные технологии БАВ. Компьютерный синтез в фармакологии
3. Виды компьютерного синтеза. Стадии поиска компьютерного синтеза
4. Химические реакции компьютерного синтеза. Списки целей компьютерного синтеза
5. Синтетические библиотеки в фармации. Комбинаторные библиотеки и химия
6. Метод реакционной смеси. Реакционные блоки
7. Синтез смесевых комбинаторных библиотек. Вариативность метода синтеза
8. Параллельный синтез. Библиотеки смесей
9. Исследования веществ комбинаторных библиотек. Вещества с В- и Т-клеточной специфичностью
10. Библиотека из библиотеки. Автоматизация синтетических процессов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: