Синтез смесевых комбинаторных библиотек. Вариативность метода синтеза

При синтезе смесевых комбинаторных библиотек нужно учитывать много различных факторов. После отработки реакционной схемы она должна быть оптимизирована для получения возможно большего разнообразия веществ с наибольшей возможной продуктивностью. Это подразумевает тот факт, что схема синтеза должна быть протестирована с использованием контрольных веществ, полученных из наиболее и наименее реакционноспособных блоков. Оптимальными условиями являются те, при которых может быть получено удовлетворительное количество искомых веществ при максимально возможном их разнообразии. Методы, используемые для определения количества и степени чистоты продуктов, также являются факторами воздействия на систему. Авторы определяли чистоту веществ по УФ поглощению в полосе 215 нанометров. В зависимости от имеющихся хроматофоров, может быть получен широкий спектр веществ в зависимости от их молярного поглощения.

Чистота вещества также может быть определена исходя из измерения ионного потока при масс-спектрометрии. Однако они установили, что ионизация даже в одном классе веществ может сильно варьировать. Альтернативой является определение параметров светорассеивания. Снова-таки, различные вещества одного класса могут при этом давать сильно различающиеся результаты. Таким образом, анализ следует проводить, исходя из структурных особенностей полученных веществ.

При определении общих условий реакций важным пунктом является синтез серии контролей через некоторые промежутки времени для определения продуктивности синтеза. Также весьма осторожно нужно подходить к градуировке параметров реакции. Хотя начальные опыты могут быть произведены с количеством реагентов, колеблющимся от миллиграммов до граммов твердой основы, синтез библиотеки требует до ста граммов смол.

комбинаторные библиотеки

Также должна быть предварительно определена степень вариативности метода синтеза. Каждый из запланированных к использованию в синтезе реакционных блоков должен быть проверен в реакциях с контролем до включения в библиотеку. После определения условий прохождения реакции, обычно варьируют первоначальными соединениями в комбинациях с каждым из предполагаемых блоков библиотеки (как это показано в схеме синтеза библиотека бициклических гуанидинов). Комплекс начальных реагентов был подобран с расчетом на получение большого количества веществ достаточно высокой чистоты при средних значениях скорости реакции. Таким образом, появилась возможность изучить эффект каждого структурного блока в ходе реакции. Существует вероятность, что при таком подходе часть нежелательных реакций между структурными блоками останется незамеченной. Контроль таких реакций был учтен при разработке общих характеристик реакционного процесса.

Однажды определенный для синтеза химической библиотеки структурный блок обусловливает синтез контрольных веществ одновременно с синтезом библиотеки, как контрольных показателей полноты реакции и ее продуктивности. При синтезе библиотеки из смеси такой контроль приобретает чрезвычайно большое значение. Отдельные контрольные вещества могут быть выделены на любой из стадий реакционного процесса и быть показателем полноты прохождения реакции.

После выполнения синтеза масс-спектрометрический анализ используется для подтверждения того, что получен требуемый перечень веществ. Отдельные контрольные вещества, полученные при синтезе, могут быть использованы в сочетании со смесевой библиотекой для получения различных данных об исследуемом классе молекул.

- Читать далее "Параллельный синтез. Библиотеки смесей"

Оглавление темы "Синтез и его моделирование в фармакологии":
1. Метод Gene Calling. Микрочипы в фармакологии
2. Высокопродуктивные технологии БАВ. Компьютерный синтез в фармакологии
3. Виды компьютерного синтеза. Стадии поиска компьютерного синтеза
4. Химические реакции компьютерного синтеза. Списки целей компьютерного синтеза
5. Синтетические библиотеки в фармации. Комбинаторные библиотеки и химия
6. Метод реакционной смеси. Реакционные блоки
7. Синтез смесевых комбинаторных библиотек. Вариативность метода синтеза
8. Параллельный синтез. Библиотеки смесей
9. Исследования веществ комбинаторных библиотек. Вещества с В- и Т-клеточной специфичностью
10. Библиотека из библиотеки. Автоматизация синтетических процессов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: