Нарушения конъюгации с глюкуроновой кислотой. Элиминация лекарств

Какие же биологические последствия угрожают семейству кошачьих из-за того, что они плохо конъюгируют некоторые ксенобиотики с глюкуроновой кислотой? Известно, например, что определенные фенолы более токсичны для кошек, чем для крыс, кроликов и морских свинок. Если процессы глюкуроновой конъюгации таких фенолов очень сильно ограничены у кошачьих, то последние в значительной степени будут зависеть от другого конъюгационного механизма — сульфирования который, по-видимому, является одним из возможных механизмов адаптации этих животных к окружающей среде. Вероятно, видовые различия, обнаруженные в процессе глюкуронизации у кошачьих, также связаны с образом жизни и особенно с пищей.
Кошачьи, как истинные плотоядные, поедают очень мало растительной пищи, и в их организме образуется намного меньше фенолов, чем у травоядных.

Если молекула имеет две или более функциональные группы, то обычно конъюгирует только одна группа. Например, у кроликов пара-оксибензойная кислота образует конъюгаты с глицином или глюкуроновой кислотой по карбоксильной группе или с глюкуроновой кислотой или сульфатом по гидроксильной группе, хотя у собак выделяется небольшое количество диглюкуронида. Двойные конъюгаты образуются легче, если конъюгация по одной функциональной группе не увеличивает полярность молекулы настолько, чтобы вызвать быстрое выделение. Ацетамидофенолы и оксианизолы, например, снова конъюгируются с глюкуроновой кислотой или сульфатом.

Если предотвратить быстрое выделение конъюгата почками, то дальнейшая конъюгация более вероятна; перфузия изолированной печени крысы нитрокатехолсульфатом сопровождается образованием двойного конъюгата — 2-глюкуронозидо-5-нитрофенилсульфата.

глюкуроновая кислота

Тетрабромфенолфталеин обычно образует и с глюкуроновой кислотой, и с глутатионом двойной конъюгат, который у крыс выделяется в желчь. Морфин-3,6-диглюкуронид является при мером двойной конъюгации с одним и тем же гликоном.

Если гидроксильная группа субстрата находится у ассиметричного атома углерода, например, оксазепам, то такой препарат представляет собой как R-, так и S-форму. В этом случае R-оксазепам образует глюкурониды и этот процесс катализируется как UGT1A9, так и UGT2B7. В образовании глюкуронидов S-оксазепама участие принимает UGT2B15. Представленные результаты свидетельствуют о том, что субстратная специфичность UGT, а возможно и других синтетаз, зависит не только от структуры атакуемого вещества, но и от положения акцепти рующей группы в одном и том же соединении.

Элиминация лекарств

Можно заметить, что профиль кривых распределения лекарств по органам и тканям имеет тенденцию к изменению во времени. В большинстве случаев вслед за быстрой фазой поступления лекарства в орган или ткань, составляющих определенный паттерн, наступает медленная фаза, характеризующаяся снижением содержания веществ или их метаболитов в этих отсеках. Следовательно, наряду с процессами накопления лекарственного вещества происходит их удаление или очищение органа или ткани.

Такое явление носит название элиминация (elimination) и является, своего рода, конечным этапом всего многообразия процессов в системе ADME. Элиминация ксенобиотиков — процесс, характерный как для отдельной клетки, так и для органа и ткани. Напомним, что он осуществляется различными механизмами, описанными нами ранее для отдельной клетки.

В том случае, когда целостный организм представляет собой отдельный паттерн, элиминация лекарственного препарата мл него квалифицируется как процесс, состоящий из двух составляющих — метаболизма и экскреции. Отметим, что в организме роль резервуара, куда поступает ксенобиотик практически из всех органов и тканей, выполняет кровь. Поэтому из крови или ее плазмы вещество экскретируется ренальным и/или биллиарными путями. Однако оно может выводиться и с выдыхаемым воздухом, молоком, слюной.

- Вернуться в оглавление раздела "фармация"

Оглавление темы "Конъюгация лекарств":
1. Изоферменты SULT2. Фармакогенетические аспекты SULT и метилтрансферазы
2. Функции метилтрансфераз. Повышенная чувствительность к тиопуринам
3. Ацетилтрансферазы. Метаболизм лекарств ацетилтрансферазами
4. Ацетилирующая способность организма. Гомозиготные мутанты по ацетилированию
5. Определение типа ацетилирования. Реакции конъюгации лекарств
6. Конъюгация ксенобиотиков. Конъюгация глицина с ксенобиотиками
7. Глутатионовая конъюгация ксенобиотиков. Защитная функция глутатиона
8. Инактивация канцерогенов GSTM1. Альтернативные пути конъюгации лекарств в клетке
9. Реакции конъюгации глюкуроновой кислотой. Лекарства и глюкуроновая кислота
10. Нарушения конъюгации с глюкуроновой кислотой. Элиминация лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: