Инактивация канцерогенов GSTM1. Альтернативные пути конъюгации лекарств в клетке

Важная роль в инактивации канцерогенов принадлежит GSTM1. Косвенным подтверждением этого является достоверное увеличение частоты злокачественных заболеваний среди носителей нулевых аллелей гена GSTM1, у которых отсутствует экспрессия этого фермента. На основании полученных данных был сделан вывод о невозможности организмов носителей нулевых аллелей GSTM1 инактивировать электрофильные вещества. Расспространенность нулевой аллели среди европейцев составляет 40—45 %, а у негроидной рассы — 60 %.

Идентифицировано две аллели GSTM1 (GSTM1*A и GSTM1*B), которые различаются друг от друга наличием в 172 положении молекулы, соответственно, остатков аспараги-на и лизина. Оба фермента обладают идентичной активностью.

Субстратами GSTT1 являются такие незначительные по молекулярной массе органические вещества, как дихлорметан и окись этилена. Что касается GSTP1, то он экспрессируется в печени и тканях гематоэнцефалического барьера и участвует и инактивации пестицидов и гербицидов используемых в сельском хозяйстве. Его ген локализован в 11 хромосоме, локусе 11 q 13. Для фермента характерен генетический полиморфизм. В отличие от GSTP1*A, у носителей мутаций гена GSTP1*B (Ilel04Val) и GSTP1*C (Ilel04Val, Alall3Val) активность фермента повышена.

У пациентов, носителей аллелей GSTP1*B/C под действием пестицидов и гербицидов в 3—4 раза чаще возникает болезнь Паркинсона. Авторы предполагают, что механизм этого явления заключается в более интенсивном синтезе соответствующих конъюгатов в структурах гематоэнцефалического барьера с образованием нейротоксичных продуктов реакции. Интересные данные были получены при изучении чувствительности к ацетаминофену трансгенных линий мышей. Оказалось, что применение этого вещества не только не вызывает более выраженного гепатотоксичного эффекта, но и по сравнению с контрольными мышами выраженность поражения печени оказывалась меньшей.
Исходя из общего представления о роли GSTP в общем процессе метаболизма ксенобиотиков этот факт трудно объясним.

конъюгация канцерогенов

Альтернативные пути конъюгации лекарств в клетке

Среди ксенобиотиков редко встречаются структуры, которые в живых организмах претерпевают только один тип превращений и тем более в одном участке молекулы. Обычно такие вещества содержат несколько функциональных групп, поэтому подвергаются одновременному действию ферментов на различных участках его молекулы или нескольких ферментов на один участок. Последний случай особенно интересен в связи с обсуждаемой проблемой, и в котором всегда возникает вопрос почему при наличии значительного числа конъюгационных механизмов, все же предпочтение отдается одному из них?

Существует, по крайней мере, три фактора, которыми можно объяснить такое явление. На примере синтетических реакций, где в качестве субстратов использовались производные арилуксусной кислоты было показано, что структурные особенности соединений играют более важную роль в процессах глюкуронизации и образования пептидных конъюгатов, чем вид экспериментальных животных. В то же время тип пептидной конъюгации всецело зависит только от вида животных.

Для объяснения преимущественного образования одного из конъюгатов в организме крыс были использованы методические приемы, дающие возможность одновременного определения синтезируемых глюкуроновых и пептидных конъюгатов в опытах in vitro и in vivo. Параллельно оценивались некоторые физико-химические свойства субстратов и их способность связываться с микросомами (участок синтеза глюкуронидов) и митохондриями (участок синтеза пептидных конъюгатов).

- Читать далее "Реакции конъюгации глюкуроновой кислотой. Лекарства и глюкуроновая кислота"

Оглавление темы "Конъюгация лекарств":
1. Изоферменты SULT2. Фармакогенетические аспекты SULT и метилтрансферазы
2. Функции метилтрансфераз. Повышенная чувствительность к тиопуринам
3. Ацетилтрансферазы. Метаболизм лекарств ацетилтрансферазами
4. Ацетилирующая способность организма. Гомозиготные мутанты по ацетилированию
5. Определение типа ацетилирования. Реакции конъюгации лекарств
6. Конъюгация ксенобиотиков. Конъюгация глицина с ксенобиотиками
7. Глутатионовая конъюгация ксенобиотиков. Защитная функция глутатиона
8. Инактивация канцерогенов GSTM1. Альтернативные пути конъюгации лекарств в клетке
9. Реакции конъюгации глюкуроновой кислотой. Лекарства и глюкуроновая кислота
10. Нарушения конъюгации с глюкуроновой кислотой. Элиминация лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: