Ацетилирующая способность организма. Гомозиготные мутанты по ацетилированию

Ацетилирующая способность гомозигот с быстрым типом ацетилирования: wild-tipe/wild-tipe (wt/wt) значительно выше, чем у гетерозигот: wild-tipe/mutation (wt/mut). Следует отметить, что медленные ацетиляторы значительно отличаются друг от друга. Так, *6А, *7В и *13 аллели кодируют ферменты, обладающие меньшей ацетилирующей активностью, чем аллели *5 группы. Предполагается, что с аллелями группы *5 связано уменьшение количества NAT2 фермента в печени из-за нарушения процесса трансляции, а *6А аллель обеспечивает синтез нестойкого фермента.

В различных человеческих популяциях частота встречаемости аллелей ускоренного метаболизма NAT2*4 разная: среди японцев — 68,6 %, китайцев — 51 %, а среди европейцев — 23,4 %. Такие аллели медленного метаболизма как NAT2*14A и * 14В встречаются исключительно у представителей негроидной расы.

Гомозиготные мутанты обладают низкой способностью ацетилировать субстраты NAT2, поэтому фармакотерапия у таких гомозигот должна быть направлена на снижение дозы лекарственного средства и требует контроля за возможными нежелательными эффектами. В литературе освещены проблемы применения тех или иных лекарственных средств при различных заболеваниях с учетом вариантов генотипа NAT2. Так, исследования показали, что назначение сульфасалазина больным СКВ может приводить к различным эффектам. Больные, у которых наблюдался хороший терапевтический эффект, были быстрыми ацетиляторами.

мутанты по ацетилированию

В то же время, у медленных метаболизаторов отмечали неэффективность такого лечения. На основании полученных данных было сделано заключение о связи NAT2 полиморфизма с различной восприимчивостью больных СКВ к сульфасалазину.

Интересные результаты были получены при изучении генотипа NAT2 у больных контактной аллергией. Среди таких больных преобладали быстрые ацетиляторы. Исходя из этого, сделано предположение о том, что ускоренное ацетилирование может повышать сенсибилизацию организма. Не исключается, что тип фермента NAT2 может служить маркером повышенной чувствительности к контактным аллергенам.

Полиморфизм NAT2 обусловливает также разнообразие метаболизма потенциальных канцерогенов, что служит одной из причин предрасположенности к развитию химически-индуцированных нежелательных эффектов. К настоящему времени имеются многочисленные публикации, в которых указывается на взаимосвязь между типом ацетилирования и повышенным риском развития злокачественных опухолей (рак мочевого пузыря, пищевода, прямой кишки, легких, молочной железы).

Данные некоторых исследований противоречивы, но, в целом, они позволяют заключить, что определенные генотипы ферментов лекарственного метаболизма в сочетании с другими факторами (характер питания, вредные привычки, профессиональные факторы) играют существенную роль в канцерогенезе.

- Читать далее "Определение типа ацетилирования. Реакции конъюгации лекарств"

Оглавление темы "Конъюгация лекарств":
1. Изоферменты SULT2. Фармакогенетические аспекты SULT и метилтрансферазы
2. Функции метилтрансфераз. Повышенная чувствительность к тиопуринам
3. Ацетилтрансферазы. Метаболизм лекарств ацетилтрансферазами
4. Ацетилирующая способность организма. Гомозиготные мутанты по ацетилированию
5. Определение типа ацетилирования. Реакции конъюгации лекарств
6. Конъюгация ксенобиотиков. Конъюгация глицина с ксенобиотиками
7. Глутатионовая конъюгация ксенобиотиков. Защитная функция глутатиона
8. Инактивация канцерогенов GSTM1. Альтернативные пути конъюгации лекарств в клетке
9. Реакции конъюгации глюкуроновой кислотой. Лекарства и глюкуроновая кислота
10. Нарушения конъюгации с глюкуроновой кислотой. Элиминация лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: