Ацетилтрансферазы. Метаболизм лекарств ацетилтрансферазами

Чужеродные вещества ацетилируются только при наличии в их молекуле NH2-группы. Это могут быть ароматические амины (С6Н5—NH2), а-аминокислоты (R—CH(COOH)NH2), гидразины (R—NH— NH2) и сульфонамиды (C6H5S02—NH2).

Ацетилирование аминов — многостадийный процесс, состоящий из следующих этапов:
— синтез ацетил-КоА, который осуществляется через окислительное декарбоксилирование пирувата и катализируется мультиферментным комплексом пируватдегидрогеназой;

АсКоА + N-ацетилтрансфераза -> Ac-N-ацетилтрансфераза + КоА, C6H5NH2 + Ac-N-ацетилтрансфераза -> C6H5NHAc + N-ацетилтрансфераза.

Реакции ацетилирования осуществляются в гепатоцитах, селезенке, легких, пищеварительном тракте животных, а также микрофлорой и форменными элементами крови.
Выделено два изофермента N-ацетилтрансферазы: NAT1 и NAT2. Первая изоформа фермента, катализирует реакции ацетилирования небольшого числа ариламинов. Основным ферментом ацетилирования является NAT2, состоящий из 290 аминокислотных остатков и имеющего молекулярную массу 33 кД. Локализуется NAT в цитоплазме клеток. Ген NAT2 расположен в 8 хромосоме, локусе 8р23.1—р21.3. Субстратами NAT2 являются все лекарственные средства, содержащие аминогруппу или те, у которых нитрогруппа в реакциях восстановления трансформируется в аминогруппу. К прямым субстратам относятся: гидралазин, прокаинамид, сульфадиазин, аминоглутетемид, изоиназид, ПАСК, ПАБК, к опосредованным — нитразепам, клоназепам и др..

ацетилтрансферазы

В литературе постоянно описываются новые варианты аллелей NAT. Методом полиморфизма длины рестрикции фрагментов ДНК идентифицированы 15 аллелей NAT2 гена для изониазидного полиморфизма. У человека вариабельна также экспрессия NAT1 — описано 9 аллелей.

Установлено, что NAT1*14 и NAT1*15 продуцируют дефектный NAT1 белок, который задерживает метаболизм NAT 1-зависимых субстратов in vivo и in vitro; наоборот, NAT1*10 — вариант ассоциируется с повышенной активностью NAT1 и возрастанием риска возникновения рака кишечника и мочевого пузыря.

Исследования показали, что полиморфизм NAT2 связан с комбинацией по крайней мере восьми точечных мутаций в пределах региона NAT2. Пять мутаций NAT2 связаны с заменой одной аминокислоты. Из них четыре приводят к уменьшению ацетилирующей способности (медленному ацетиляторному полиморфизму) в гомозиготном рецессивном состоянии.

Установлено, что NAT2*4 и редкая NAT2*2 аллели определяют быстрое ацетилирование, а *5В, *6В и более редкие аллели *5А, *5С, *6В, *7В, * 14В кодируют медленное ацетилирование.

- Читать далее "Ацетилирующая способность организма. Гомозиготные мутанты по ацетилированию"

Оглавление темы "Конъюгация лекарств":
1. Изоферменты SULT2. Фармакогенетические аспекты SULT и метилтрансферазы
2. Функции метилтрансфераз. Повышенная чувствительность к тиопуринам
3. Ацетилтрансферазы. Метаболизм лекарств ацетилтрансферазами
4. Ацетилирующая способность организма. Гомозиготные мутанты по ацетилированию
5. Определение типа ацетилирования. Реакции конъюгации лекарств
6. Конъюгация ксенобиотиков. Конъюгация глицина с ксенобиотиками
7. Глутатионовая конъюгация ксенобиотиков. Защитная функция глутатиона
8. Инактивация канцерогенов GSTM1. Альтернативные пути конъюгации лекарств в клетке
9. Реакции конъюгации глюкуроновой кислотой. Лекарства и глюкуроновая кислота
10. Нарушения конъюгации с глюкуроновой кислотой. Элиминация лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: