Глутатионовая конъюгация ксенобиотиков. Защитная функция глутатиона

Глутатионовая конъюгация основана на реакционной способности GSH взаимодействовать с ксенобиотиками, которые содержат электрофильные углеродные атомы, в следующих процессах.

Катализирует реакции глутатион-S-трансфераза. Фермент устраняет галогены. Аналогично происходит замещение лабильных нитрогрупп или сульфатов. Субстратами для глутатион-S-трансферазы служат ареновые окислы, алифатические эпоксиды или вещества с ненасыщенными связями. В реакциях с тиоцианатами GSH выступает в качестве соединения, атакующего электрофильную серу. Фермент в некоторых случаях выполняет роль «нитратэфирной редуктазы». Здесь GSH взаимодействует с электрофильным азотом.

Кроме того, глутатион-S-трансфераза катализирует классическую нуклеофильную реакцию, в результате которой из п-нитрофенилацетата образуется соответствующий тиоэфир. Впоследствие тиоэфир претерпевает ряд превращений. От него отщепляется у-глутаминовая кислота, а затем глициновый остаток. Оставшийся тиоэфир цистеина ацетилируется КоА с образованием меркаптуровой кислоты, экскретирую-щейся с мочой.

По мере образования и выделения меркаптуровой кислоты при действии различных ксенобиотиков в тканях происходит быстрое снижение содержания GSH. Например, концентрация GSH в печени мышей падает при введении им доксорубицина и ацетаминофена. Все эти данные послужили основанием для использования синтетического GSH для защиты от повреждений. В частности, глутатион оказывал защитный эффект при воздействии бромбензола и парацетамола и оксидов азота.
Он значительно ослаблял мутагенную активность 2,3-дибромпропана и 2,3-дибромпропионовой кислоты и уменьшал канцерогенное действие полициклических углеводородов.

конъюгация ксенобиотиков

Скорость образования глутатионовых конъюгатов определяется активностью глутатион-S-трансферазы и зависит от уровня GSH в организме. Фермент локализован в эндоплазматической сети и цитозоле различных органов и тканей и обладает низкой специфичностью. Природа субстрата, к которому фермент проявляет наибольшую активность, легла в основу его начальных названий: глутатион-S-алкилтрансфераза, глутатион-S-эпоксидтранфераза, глутатион-S-арилтрансфераза. Однако такая классификация не в полной мере отражает свойства ферментов и впоследствие была заменена новой.

По идентичности аминокислотного состава у млекопитающих выделяют 6 классов глутатион-S-трансферазы (GST): а, u, к, 0, я, а. В организме человека в основном экспрессируются GST классов u (GSTM), 0 (GSTT) и я (GSTP). Наибольшее значение из перечисленных изоформ в метаболизме ксенобиотиков имеют GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 и GSTM5. Ген GSTM локализован в 1 хромосоме, локусе 1 р 13.3.

Экспрессируется GSTM1 в печени, почках, надпочечниках, желудке. Незначительная экспрессия отмечена в скелетных мышцах, миокарде и совсем она отсутствует в плодной печени, фибробластах, эритроцитах, лимфоцитах и тромбоцитах. В то же время GSTM2 («мышечная»), подвержена экспрессии аналогично GSTM1, но обнаруживается и в мышцах, а «мозговая» (GSTM3), кроме того — и в нервной ткани.

- Читать далее "Инактивация канцерогенов GSTM1. Альтернативные пути конъюгации лекарств в клетке"

Оглавление темы "Конъюгация лекарств":
1. Изоферменты SULT2. Фармакогенетические аспекты SULT и метилтрансферазы
2. Функции метилтрансфераз. Повышенная чувствительность к тиопуринам
3. Ацетилтрансферазы. Метаболизм лекарств ацетилтрансферазами
4. Ацетилирующая способность организма. Гомозиготные мутанты по ацетилированию
5. Определение типа ацетилирования. Реакции конъюгации лекарств
6. Конъюгация ксенобиотиков. Конъюгация глицина с ксенобиотиками
7. Глутатионовая конъюгация ксенобиотиков. Защитная функция глутатиона
8. Инактивация канцерогенов GSTM1. Альтернативные пути конъюгации лекарств в клетке
9. Реакции конъюгации глюкуроновой кислотой. Лекарства и глюкуроновая кислота
10. Нарушения конъюгации с глюкуроновой кислотой. Элиминация лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: