Гидролиз лекарств. Расщепление лекарств ферментами

Некоторые фосфорорганические соединения, содержащие эфирную связь, гидролизуются ферментами неустановленной природы. Таким способом 0,0-диметил-0-2,2-дихлорфенилфосфат (ДДВФ) в организме экспериментальных животных теряет метильную группу.

На первый взгляд может показаться, что это — процесс О-деметилирования, имеющий место в микросомах печени. Исследования реакции показали, что она не нуждается в НАДФН и цитохроме Р450. В то же время неясно, участвует ли в этом процессе эндогенный глутатион или нет, т. е. не является ли реакция глутатионтрансферазной. Процесс можно отнести к гидролитическим, так как превращение ДДВФ активируется ионами Мп2+ и в результате реакции не образуются этанол, ацетальдегид или S-этилглутатион.
Фосфориды диэфира (диметил—ДДВФ) гидролизуются ферментами растворимой фракции печени крыс и гомогенатами печени свиней.

Активность очищенного фермента печени крыс оптимальна при рН 6,9. Этиленаминотетраацетат активирует, а фосфорная кислота и высокие концентрации ионов Са2+, Zn2+, Fe2+ (1 мМ) ингибируют его активность.

гидролиз лекарств

Еще более запутанной и сложной является проблема одновременных реакций сужения гетероциклического кольца и его полного раскрытия. Таких примеров насчитывается достаточное количество и особенно ярко это явление выражено у транквилизаторов 1,4-бенздиазепинового ряда. Нашими исследованиями было показано, что сужение семичленного бенздиазепинового кольца до шестичленного катализируется ферментами, находящимися в микросомальной части гепатоцитов. Механизм такой реакции включает в себя образование 3-оксиметаболита (XXIII), который таутомерно превращается в глиоксалевое производное кетимина (XXIV) с последующей циклизацией до хиназолин-2-она (XXV). Ферментная система, участвующая в этом процессе индуцируется фенобарбиталом и 20-метилхолантреном, а также ингибируется SKF-525 А.

По-видимому, ферменты микросом печени крыс участвуют в этом процессе на стадии XXIII —> XXIV. Наш механизм рассматриваемой реакции отличается от других авторов, считающих, что используемые в исследованиях субстраты на одной из стадий превращения должны образовывать 1,4-бенздиазепин-2,3-дионы. Однако сами исследователи и мы не обнаружили их в качестве промежуточных соединений в организме экспериментальных животных.

Гидролитическое расщепление 1,4-бенздиазепинов до бензофенонов (XXVIII) включает также обязательное образование 3-оксипроизводного. Следовательно, как в реакциях сужение бенздиазепинового цикла до хинозалина, так и образования раскрытого цикла — бензофенонов источником (субстратом) служит 3-оксипроизводное. В последнем случае гидролиз протекает через стадию образования оксиацетиламинобензофенопа (XXVI) и формиламинобензофенона (XXVII).

Видовые различия, наблюдающиеся в процессе определения образующихся бензофенонов в организме животных и предложенный механизм гидролитического расщепления гетерокольца 1,4-бенздиазепинов позволяет предположить, что этот процесс катализируется несколькими ферментами, малоспецифичными к субстратату.

- Вернуться в оглавление раздела "фармация"

Оглавление темы "Расщепление лекарств в клетках":
1. Восстановление нитрозосоединений. Восстановление кетонов
2. Восстановление ароматических эпоксидов. Восстановительное дегалагенирование
3. Восстановление пиримидинов. Гидролиз в клетках
4. Эстеразы клеток. Параксоназа клеток
5. Активность PON1 в клетках. Карбоксилэстеразы
6. Холинэстераза клеток. Эпоксидгидролаза
7. Цитозольная эпоксидгидролазная активность. Амидазы клеток
8. Препараты метабализируемые амидазами. Гидролиз гликозидов и сульфатов
9. Флавоноиды. Ферментативное расщепление эфирсульфатов
10. Гидролиз лекарств. Расщепление лекарств ферментами

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: