Восстановление ароматических эпоксидов. Восстановительное дегалагенирование

В организме экспериментальных животных и человека происходит не только эпоксидирование ароматических соединений, но и обратная реакция, т. е. восстановление эпоксидов. Такое явление продемонстрировано на примере эпоксидов полициклических углеводородов, содержащих К-область (бенз|а]антрацен, бенз[а]пирен, 3-метилхолантрен), и тех, у которых она отсутствует (бенз[а]антрацен-8,9-оксид). Фермент, катализирующий процесс восстановления ароматических эпоксидов, назван эпоксидредуктазой. Для проявления ее каталитической активности необходим НАДФН, тогда как молекулярный кислород ингибирует реакцию. Механизм, по которому протекает реакция, неизвестен. Вероятно, он включает прямое отщепление кислорода от молекулы эпоксида. Внесение в среду ингибиторов эпоксидгидролазы повышает выход исходного углеводорода, что свидетельствует о конкуренции между восстановлением эпоксидов и их дальнейшем превращении в диолы. На основании полученных данных сделано заключение [275], что окислительно-восстановительная система, катализирующая превращение исходных углеводородов и эпоксидных метаболитов, находится в эндоплазматическом ретикулуме печени и обеспечивается цитохром Р450-зависимыми ферментами.

Эпоксидредуктаза не катализирует реакции восстановления полициклических углеводородов, у которых оксирановое кольцо образовано циклоалкеновым. К таким субстратам относятся 9,10-дигидробенз[а]пирен-7,8-оксид и 7,8-дигидробенз[а]пирен-9,10-оксид.

В отличие от процессов восстановления оксидов полициклических углеводородов, которые направлены на образование исходных веществ, восстановление оксиранового кольца скополамина сопровождается выделением соответствующего спирта.

Хотя в настоящее время нельзя сделать заключение о природе ферментов, обеспечивающих такое превращение, авторы работы считают, что они имеют много общего с монооксигеназами.

ароматические эпоксиды

Восстановительное дегалагенирование

В микросомах печени содержится фермент, который в присутствии НАДФН и молекулярного кислорода удаляет галоген из его алифатической части с одновременным восстановлением субстрата. Так, хлороформ восстанавливается следующим образом:
СНС13=>СН2С12 (или СН3С1) + С1-

Следует отметить, что наряду с восстановительным дехлорированием хлороформ может терять атом хлора, окисляясь при этом:
СНС13 => НСНО (или НСООН) + Сl, СНС13 — С02 + С1-

Галотан подвергается различным метаболическим превращениям в организме животных и человека, но в основе лежит восстановительное дегалогенирование.
Долгое время считалось, что связь фтор—углерод не разрывается в процессе метаболизма. Однако обнаружение в качестве метаболита галотана N-ацетил-5-(2-бром-2-хлор-1,1-дифторэтил)-L-цистеина заставило пересмотреть такое представление.

Последние данные указывают, что метаболизм галотана условно делится на два пути. Первый включает окисление молекулы с образованием трифторуксусной кислоты и отщепление галогенов, второй — восстановительное дегалогенирование, в результате чего элиминирует атом фтора.

Вероятно, обе реакции протекают в микросомах и зависят от цитохрома Р450, так как для них необходимы НАДФН и цитохром Р450. Более того, они индуцируются фенобарбиталом и бифенилами.

На примере метаболизма метоксифлорана предложено два пути восстановительного дегалогенирования. Первый начинается О-деметилированием, второй — дехлорированием; на некоторых этапах происходит и элиминирование атома фтора. Восстановительное дефторирование наблюдается при метаболизме и других анастетиков, в частности фторэксена и энфторана. В микросомах печени животных локализован фермент, который в присутствии НАДФН и молекулярного кислорода с одновременным восстановлением субстрата удаляет галоген из алифатической части:
СНС13 — >СН2С12 (или СН3С1) + Сl.

Известны и другие процессы восстановления субстратов: восстановление дисульфидов, сульфоксидов, восстановительное дегидроксилирование гидроксамовых кислот и катехолов. Природа и локализация ферментов, катализирующих большинство указанных типов реакций, неизвестны.

- Читать далее "Восстановление пиримидинов. Гидролиз в клетках"

Оглавление темы "Расщепление лекарств в клетках":
1. Восстановление нитрозосоединений. Восстановление кетонов
2. Восстановление ароматических эпоксидов. Восстановительное дегалагенирование
3. Восстановление пиримидинов. Гидролиз в клетках
4. Эстеразы клеток. Параксоназа клеток
5. Активность PON1 в клетках. Карбоксилэстеразы
6. Холинэстераза клеток. Эпоксидгидролаза
7. Цитозольная эпоксидгидролазная активность. Амидазы клеток
8. Препараты метабализируемые амидазами. Гидролиз гликозидов и сульфатов
9. Флавоноиды. Ферментативное расщепление эфирсульфатов
10. Гидролиз лекарств. Расщепление лекарств ферментами

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: