Восстановление пиримидинов. Гидролиз в клетках
В организме животных и человека метаболизм пиримидинов (урацила и тимина) начинается реакциями восстановления, приводящими к дигидроурацилу и дигидротимину. Катализирует процесс дигидропиримидингидрогеназа (DPD). В том случае когда лекарственное средство является производным пиримидина, например, 5-фторурацил, оно также подвергается восстановлению. Локализуется DPD в цитоплазме гепатоцитов, моноцитов, лимфоцитов и тромбоцитов, но не в эритроцитах. Количество аминокислотных остатков, входящих в состав фермента составляет 1025, его молекулярная масса 111 кД, а ген, кодирующий его, находится в 1-й хромосоме (локус 1р22).
В некоторых случаях наблюдается осложнение терапии 5-фторурацилом, причиной которого является наследственная низкая активность DPD. Она наследуется по аутосомному рецессивному типу. Такое явление характеризуется удлиненным периодом полувыведения препарата (159 мин), в норме этот показатель равен 8—22 мин. Более того, в плазме, мочеи ликворе пациентов не были обнаружены метаболиты этого препарата. Отмечена также четкая корреляция: чем ниже активность DPD, тем тежелее побочные эффекты 5-фторура-цила. Преобладающим токсическим эффектом препарата была нейротоксичность и реже кардиотоксичность.
Генетические исследования последних лет, проводимые с помощью ПЦР, позволили выявить ряд мутаций гена DPD, ответственных за системную активность фермента, а следовательно за повышенную чувствительность к 5-фторурацилу. Наиболее распространенными мутациями является делеция в 165 положении, инверсия гуанина на аденин в 14 положении, а также сочетание двух этих мутаций. Другие мутации гена DPD (соответствующие замены Asp974Ala, Cys29Arg, Arg886His, a также делеции в 296 и 1897 положениях) встречаются гораздо реже.
Обследование 21 200 японцев показало наличие только двух человек, являющихся гомозиготами по мутантным аллелям гена DPD. Авторы заключили, что распространенность гомозигот по мутантным аллелям гена фермента составляет один на тысячу населения. По данным этих же авторов, повышенная чувствительность к 5-фторурацилу отмечается не только у гомозигот, но и гетерозигот по мутантным аллелям гена DPD.
Гидролитическое расщепление лекарственных средств, катализируется ферментами, способными к разрыву соответствующих связей. Они гидролизуют очень большое число соединений и исходя из правил классической биохимии их относят к классу гидролаз. Ферменты этого класса действуют на простые эфирные связи (эпоксидгидролаза), сложноэфирные связи (эстеразы), на С—N-связи, отличающиеся от пептидных связей (амидазы), гликозильные соединения (Р-глюкуронидаза).
- Читать далее "Эстеразы клеток. Параксоназа клеток"
Оглавление темы "Расщепление лекарств в клетках":1. Восстановление нитрозосоединений. Восстановление кетонов
2. Восстановление ароматических эпоксидов. Восстановительное дегалагенирование
3. Восстановление пиримидинов. Гидролиз в клетках
4. Эстеразы клеток. Параксоназа клеток
5. Активность PON1 в клетках. Карбоксилэстеразы
6. Холинэстераза клеток. Эпоксидгидролаза
7. Цитозольная эпоксидгидролазная активность. Амидазы клеток
8. Препараты метабализируемые амидазами. Гидролиз гликозидов и сульфатов
9. Флавоноиды. Ферментативное расщепление эфирсульфатов
10. Гидролиз лекарств. Расщепление лекарств ферментами