Самыми частыми причинами развития желтухи являются избыточная продукция билирубина, гепатит и препятствие оттоку желчи. Желчь выполняет несколько функций:
(1) эмульгирует липиды пищи в просвете кишки за счет поверхностно-активного действия солей желчных кислот;
(2) выводит билирубин, избытки холестерина, ксенобиотики и другие вредные продукты, которые из-за нерастворимости в воде не могут быть выведены с мочой.

Нарушение образования желчи клинически проявляется желтым окрашиванием кожи (желтуха) и склер (иктеричность) из-за задержки в организме билирубина, а также холестазом, вызванным задержкой не только билирубина, но и других веществ, выводимых с желчью. Для понимания патофизиологии желтухи необходимо сначала рассмотреть механизмы образования и метаболизма желчи. Метаболизм билирубина в печени представлен четырьмя взаимосвязанными процессами:
(1) захватом его из циркулирующей крови;
(2) внутриклеточным накоплением;
(3) связыванием с глюкуроновой кислотой;
(4) выведением с желчью.

Билирубин и образование желчи. Билирубин — это конечный продукт разрушения гема. Основная доля суточной продукции билирубина (0,2-0,3 г, 85%) — результат разрушения стареющих эритроцитов мононуклеарными фагоцитами, прежде всего в селезенке, печени и костном мозге. Оставшаяся часть билирубина (15%) — это продукт обмена печеночного гема или гемопротеинов (например, цитохрома Р450), а также преждевременного разрушения клеток-предшественников эритроцитов в костном мозге.

Независимо от источника гема внутриклеточный фермент гемоксигеназа окисляет его до биливердина, который немедленно восстанавливается до билирубина биливердин-редуктазой. Таким образом, билирубин образуется вне печени, попадает в кровь и связывается с альбумином плазмы (этап 2). Связывание с альбумином необходимо для осуществления транспорта билирубина, т.к. при физиологических значениях pH билирубин нерастворим в водных растворах.

Внутрипеченочный метаболизм билирубина начинается с его активного захвата в области стенки синусоида (этап 3), конъюгации с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты под влиянием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT1A1) в эндоплазматической сети и выделения водорастворимого нетоксичного глюкуронида билирубина в желчь (этап 4). Основная часть глюкуронида билирубина деконъюгируется в просвете кишки под влиянием бактериальной b-глюкуронидазы и в дальнейшем распадается с образованием бесцветных уробилиногенов (этап 5).

Уробилиногены и остатки неразрушенного билирубина выводятся с калом. Около 20% образовавшихся уробилиногенов реабсор-бируются в подвздошной и ободочной кишках, возвращаются в печень и повторно выделяются в желчь. Небольшая часть реабсорбированного уробилиногена выводится с мочой.

Необходимый для конъюгации билирубина печеночный фермент UGT1A1 — это продукт гена UGT1, расположенного в участке хромосомы 2q37. Он является членом семейства ферментов, катализирующих глюкуронидацию различных веществ, таких как стероидные гормоны, канцерогены и лекарственные средства. У человека UGT1A1, кодируемый экзоном 1А гена UGT1, — единственная изоформа фермента, ответственная за глюкуронидацию билирубина. Мутации UGT1A1 приводят к развитию врожденных неконъюгационных гипербилирубинемий: синдрома Криглера-Найяра I и II типов и синдрома Жильбера.

Около 65% органических веществ в желчи представлены солями желчных кислот, образующимися в результате связывания желчных кислот с таурином и глицином. Желчные кислоты, главные продукты катаболизма холестерина, — это семейство растворимых в воде стеролов с карбоксилированными боковыми цепями. Первичные желчные кислоты в организме человека — холиевая и хенодезоксихолиевая кислоты. Соли желчных кислот являются высокоактивными детергентами.

Их основная физиологическая роль — растворение нерастворимых жиров, выделяемых гепатоцитами в желчь, а также нерастворимых жиров из пищи в просвете кишки. 95% выделяемых желчных кислот, конъюгированных или неконъюгированных, всасывается из просвета кишки и вновь поступает в печень (кишечно-печеночная циркуляция), поддерживая эндогенный пул желчных кислот для пищеварения и выделения.

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"

1. Механизм развития (патогенез) острого аппендицита
2. Механизм развития (патогенез) опухоли червеобразного отростка
3. Механизм развития (патогенез) перитонита - воспаления брюшины
4. Механизм развития (патогенез) опухоли брюшины
5. Строение и функции печени
6. Проявления болезни печени и ее лабораторная диагностика
7. Механизм развития (патогенез) печеночной недостаточности
8. Механизм развития (патогенез) цирроза печени
9. Механизм развития (патогенез) портальной гипертензии
10. Обмен билирубина и образование желчи