Механизм развития (патогенез) цирроза печени

Цирроз печени занимает 12-е место среди основных причин смерти в США и является самой распространенной причиной смерти от заболеваний печени.

Наиболее частые причины цирроза печени во всем мире — злоупотребление алкоголем, вирусные гепатиты и неалкогольный стеатогепатит. К другим причинам относят болезни желчевыводящих путей и перегрузку железом. Цирроз как терминальная стадия хронических заболеваний печени характеризуется тремя основными морфологическими признаками:

- формированием фиброзных септ в виде тонких тяжей и широких рубцов, связывающих портальные тракты между собой и с центральными венами. Фиброз — это динамический процесс накопления и ремоделирования коллагена и ключевой признак прогрессирующего повреждения печени ;

- формированием ложных долек, содержащих гепатоциты, окруженных фиброзной тканью. Диаметр долек варьирует от небольшого (< 0,3 см — мелкоузловой цирроз печени) до крупного (несколько сантиметров — крупноузловой цирроз печени). Формирование ложных долек является результатом циклической смены процессов регенерации гепатоцитов и рубцевания;

- нарушением строения ткани печени. Повреждение паренхимы с последующим фиброзом носит диффузный характер и вовлекает всю ткань печени. Очаговое повреждение с последующим рубцеванием не приводит ни к циррозу печени, ни к диффузной узловой трансформации без фиброза.

Патогенез цирроза печени
Активация звездчатых клеток и фиброз печени.
Активация клеток Купфера приводит к выделению множества цитокинов.
Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и фактор некроза опухоли (TNF) активируют звездчатые клетки, а сокращение активированных звездчатых клеток стимулируется эндотелином-1 (ЕТ-1).
Фиброгенез стимулируется трансформирующим фактором роста b (TGF-P).
Хемотаксис активированных звездчатых клеток в зону повреждения стимулируется PDGF и моноритарным хемоаттрактантным белком 1 (МСР-1).

а) Патогенез. Ключевые патогенетические процессы при циррозе печени — гибель гепатоцитов, накопление компонентов ВКМ и ремоделирование сосудов. В нормальной печени промежуточные коллагены (типов I и III) сконцентрированы преимущественно в области портальных трактов и вокруг центральных вен, а тонкие тяжи коллагена типа IV расположены в пространствах Диссе.

При циррозе печени, напротив, коллагены типов I и III депонируются в пространствах Диссе, приводя к формированию фиброзных септ. Повреждение паренхимы и рубцевание нарушают сосудистую структуру печени с формированием в фиброзных септах новых сосудистых каналов, соединяющих между собой сосуды портальной зоны (ветви печеночной артерии и воротной вены) с центральными венами. Это приводит к шунтированию крови в обход печеночной паренхимы.

Накопление коллагена в пространствах Диссе сопровождается исчезновением фенестров в эндотелии синусоидов (капилляризацией синусоидов), что нарушает обмен веществ между плазмой крови и гепатоцитами.

Основной механизм развития фиброза — пролиферация звездчатых клеток печени и превращение их в клетки, активно синтезирующие компоненты соединительной ткани. Клетки других типов, например фибробласты и фиброциты портальных трактов и клетки, образовавшиеся в результате эпителиальномезенхимального перехода, также могут синтезировать коллаген. Пролиферация звездчатых клеток печени с последующей их трансформацией в миофибробласты происходит под влиянием ряда факторов, включая повышение экспрессии PDGFR-b звездчатыми клетками.

Клетки Купфера и лимфоциты также выделяют цитокины и хемокины (TGF-b и его рецепторы, ММР-2 и TIMP-1, TIMP-2), изменяющие экспрессию звездчатыми клетками генов, регулирующих фиброгенез. По мере превращения в миофибробласты звездчатые клетки вырабатывают многочисленные хемотак-сические и вазоактивные факторы, цитокины и факторы роста. Миофибробласты могут сокращаться и сужать просвет синусоидов, что увеличивает сосудистое сопротивление паренхимы печени. Сокращение стимулирует эндотелии-1.

Факторами, активирующими звездчатые клетки, являются:
(1) хроническое воспаление, сопровождающееся выработкой воспалительных цитокинов, таких как TNF, лимфотоксин и IL-1b, а также продукты перекисного окисления липидов;
(2) цитокины и хемокины, выделяемые клетками Купфера, эндотелиоцитами, гепатоцитами и эпителиоцитами желчных протоков;
(3) повреждение ВКМ;
(4) прямая стимуляция звездчатых клеток токсинами.

По мере усиления повреждения печени и прогрессирования фиброза функционирующие гепатоциты начинают регенерировать и пролиферировать в виде узлов сферической формы, окруженных фиброзными септами. В итоге в печени образуются многочисленные ложные дольки и выраженный фиброз, которые приводят к значительному снижению кровоснабжения гепатоцитов и нарушению их экскреторной функции.

Формирование барьера между паренхимой печени и портальными трактами также может приводить к обструкции желчевыводящих путей и развитию желтухи.

б) Клинические признаки. Почти в 40% наблюдений цирроз печени протекает бессимптомно вплоть до терминальной стадии. Симптомы заболевания неспецифичны: отсутствие аппетита, снижение массы тела, слабость и признаки печеночной недостаточности (в запущенных случаях). Печеночная недостаточность может проявиться минимально выраженной или развернутой клинической картиной, а прогрессирование может быть ускорено дополнительной метаболической перегрузкой печени, связанной с генерализованной инфекцией или желудочно-кишечным кровотечением.

Снижение кровотока в легких приводит к значительному снижению насыщения крови кислородом (гепатопульмональному синдрому; см. ранее), что усугубляет состояние пациента. Основными причинами летального исхода у большинства пациентов с циррозом печени являются:
(1) прогрессирующая печеночная недостаточность;
(2) осложнения, связанные с портальной гипертензией;
(3) развитие ГЦК.

В редких случаях после прекращения повреждающего воздействия на печень может произойти рассасывание фиброзной ткани и как бы обратное развитие цирроза, однако даже в этих случаях портальная гипертензия сохраняется и остается риск развития ГЦК.

Признаки цирроза печени
а - Пальмарная эритема («печеночные ладони»).
Выраженное покраснение кожи в области тенара, гипотенара и пальцев, в центре ладони кожа нормального цвета.
б - Типичная сосудистая звездочка с расширенной артериолой в центре и отходящими от нее радиально веточками.
в - Ногти больного хроническим активным гепатитом аутоиммунной этиологии в фазе декомпенсации, с хорошим ответом на применение глюкокортикоидов.
Учитывая неизмененные у основания ногти, при дальнейшем адекватном лечении возможно восстановление белоксинтетической функции.
г - Увеличение околоушных желез и телеангиэктазии на коже лица у больного алкоголизмом.
Варикозное расширение вен при циррозе печени
а - Варикозное расширение пупочных вен (крупный план), над которыми определяется венозный шум (шум Крювелье-Баумгартена).
б - Варикозное расширение вен — многокамерные дефекты наполнения во фронтальной (белые стрелки) и сагиттальной (черные стрелки) проекции дистального отдела пищевода.
Рентгеноконтрастное исследование.
в - Первая степень варикозного расширения вен пищевода.
г - Вторая степень варикозного расширения вен пищевода. Извитые вены.
Цирроз печени

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) портальной гипертензии"

Оглавление темы "Патогенез болезней ЖКТ":
  1. Механизм развития (патогенез) острого аппендицита
  2. Механизм развития (патогенез) опухоли червеобразного отростка
  3. Механизм развития (патогенез) перитонита - воспаления брюшины
  4. Механизм развития (патогенез) опухоли брюшины
  5. Строение и функции печени
  6. Проявления болезни печени и ее лабораторная диагностика
  7. Механизм развития (патогенез) печеночной недостаточности
  8. Механизм развития (патогенез) цирроза печени
  9. Механизм развития (патогенез) портальной гипертензии
  10. Обмен билирубина и образование желчи

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: