Наследственный риск развития рака

Часто задают вопрос: «Мои мать и отец умерли от злокачественных опухолей. Означает ли это, что злокачественная опухоль будет и у меня?» Ответ должен быть основан на имеющихся сегодня знаниях. Очевидный факт, что многие виды злокачественных опухолей связаны не только с экологическими воздействиями, но и с наследственной предрасположенностью.

Например, установлено, что рак легкого, несомненно, связан с курением табака, в то же время смертность от рака легкого среди некурящих ближайших родственников (родителей, родных братьев и сестер) в 4 раза выше, чем среди некурящих дальних родственников контрольной группы (без учета эффекта пассивного курения эти результаты отчасти сомнительны). Менее 10% больных злокачественными опухолями имеют наследственные мутации, предрасполагающие к развитию злокачественных неоплазий, а для отдельных видов злокачественных опухолей частота может быть еще ниже (0,1%).

Несмотря на низкую частоту наследственных злокачественных опухолей, выяснение материального субстрата предрасположенности к злокачественным опухолям имеет большое значение для понимания механизмов канцерогенеза. Более того, гены, обусловливающие наследственные формы злокачественных опухолей, также связаны с возникновением значительно более часто встречающихся спонтанных форм аналогичных опухолей. Наследственные формы злокачественных опухолей могут быть разделены на три категории.

а) Наследственные аутосомно-доминантные синдромы, ассоциируемые с развитием злокачественных опухолей. Эти синдромы включают несколько видов четко очерченных злокачественных новообразований, когда наследование определенного мутантного гена значительно увеличивает риск развития неоплазии. Наследственные мутации обычно представлены точечными мутациями в одном из аллелей гена-супрессора. Ингибирование второго интактного аллеля в соматических клетках происходит в результате делеции или рекомбинации.

Наиболее ярким примером таких опухолей является ретинобластома у детей. Приблизительно 40% ретинобластом имеют наследственный характер. У носителей этого гена риск развития ретинобластомы увеличивается в 10 тыс. раз, причем опухоль обычно имеет двухстороннюю локализацию. Кроме того, у этих пациентов возрастает риск развития второй злокачественной опухоли, особенно остеогенной саркомы. Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки — еще один пример наследственного заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования и мутацией в гене-супрессоре АРС.

Среди других аутосомно-доминантных синдромов, ассоциируемых с развитием злокачественных опухолей, следует назвать синдром Ли-Фраумени, развивающийся в результате мутации р53, синдромы множественных эндокринных неоплазий типов 1 (MEN-1) и 2 (MEN-2), причиной которых являются мутации фактора транскрипции менина и тирозинкиназы RET соответственно, синдром наследственного неполипозного рака толстой кишки (HNPCC), вызываемый мутациями в гене, контролирующем комплементарность нуклеотидов при восстановлении ДНК (далее перечислен среди других генетических дефектов), а также некоторые другие синдромы.

Наследственные синдромы, ассоциируемые с развитием злокачественных опухолей, характеризуются несколькими признаками:
- опухоли развиваются в определенных органах и тканях, хотя могут возникать в нескольких местах. Предрасположенность к развитию злокачественных опухолей в целом не возрастает. Например, при MEN-2 поражаются щитовидная и паращитовидная железы, надпочечники, в то время как при MEN-1 — гипофиз, паращитовидная и поджелудочная железы. Пациенты с геном АРС имеют при рождении или вскоре после него огромное количество аденоматозных полипов толстой кишки, и к 50 годам фактически у 100% пациентов развивается аденокарцинома толстой кишки. Единственным исключением в тканеспецифичности поражения является синдром Ли-Фраумени;
- опухоли этой группы часто имеют определенный фенотип. Опухоли могут быть множественными и доброкачественными, как это наблюдается при семейном полипозе толстой кишки и при синдроме множественных нейроэндокринных неоплазий.

Иногда при таких синдромах развиваются патологические изменения в тканях, которые не приводят к злокачественной трансформации (например, узелки Лиша и пятна кофе с молоком при нейрофиброматозе типа I).

Как и при других аутосомно-доминантных состояниях, возможны неполная пенетрантность и различия в экспрессии генов.

Наследственная предрасположенность к злокачественным опухолям

б) Наследственные аутосомно-рецессивные синдромы с нарушением восстановления ДНК. Помимо наследственных аутосомно-доминантных синдромов, характеризующихся развитием предопухолевой патологии, существует небольшая группа наследственных заболеваний, которым свойственны нестабильность хромосом или нарушения восстановления ДНК, что предрасполагает к развитию опухолей. В данную группу входят пигментная ксеродерма, атаксия-телеан-гиэктазия, синдром Блума, а также редкие заболевания, для которых характерна нестабильность генома в результате дефектов генов восстановления ДНК.

В эту группу заболеваний включен синдром HNPCC — один из наиболее часто встречающихся синдромов, предрасполагающих к опухолевому росту, с повышенным риском развития рака толстой кишки и тонкой кишки, эндометрия и яичников.

в) Семейные злокачественные новообразования. Злокачественные опухоли могут развиваться с большой частотой в отдельных семьях, не имеющих выявленного наследственного фактора передачи этих опухолей. Фактически все наиболее часто встречающиеся спорадические формы злокачественных опухолей, по данным литературы, могут носить семейный характер. Например, карциномы толстой кишки, молочной железы, яичника и головного мозга. Особенностями семейных неоплазий являются возникновение опухоли в раннем возрасте, развитие у двух или более близких родственников и иногда наличие множественных или двухсторонних новообразований. Семейные неоплазии не связаны с определенными маркерными фенотипами.

Например, в отличие от синдрома семейного АРС, семейный рак толстой кишки не развивается в предсуществующих доброкачественных полипах. Способ передачи предрасположенности к злокачественным новообразованиям неясен. В целом известно, что при возникновении злокачественной опухоли у одного из близнецов относительный риск развития ее у второго близнеца повышается в 2-3 раза. Сегрегационный анализ больших семей обычно показывает, что предрасположенность к опухолям является доминирующим признаком, но при этом невозможно полностью исключить многофакторную природу наследования. Вероятнее всего, семейная предрасположенность к злокачественным опухолям может зависеть от множественных аллелей с низкой пенетрантностью, каждый из которых вносит свой маленький вклад в риск развития злокачественных опухолей. Исследования генома вселяют большие надежды на выявление таких аллелей.

Было обнаружено, что 10-20% больных раком молочной железы или яичников имеют ближайших родственников (1—2-й степеней родства) с одной из этих опухолей. Кроме того, более чем в 3% случаев рака молочной железы были выявлены мутации генов BRCA1 и BRCA2, определяющих предрасположенность к раку молочной железы. Похожая ситуация наблюдается и при семейных меланомах, при которых идентифицирована мутация гена-супрессора р16. Однако поскольку мутации в этом гене выявляют только у 20% детей с семейной меланомой, это наводит на мысль о существовании и других факторов, участвующих в формировании семейной предрасположенности.

г) Взаимодействие между генетическими и негенетическими факторами. Для развития большинства злокачественных опухолей имеют значение факторы окружающей среды, но необходимо отметить, что отсутствие семейного анамнеза не исключает наследственный компонент в происхождении опухолей. Очень трудно разделить наследственные и приобретенные черты опухоли, тем более что они тесно связаны. Взаимодействие генетических и негенетических факторов чрезвычайно сложное, учитывая участие множества генов в развитии опухоли. Даже в новообразованиях с точно установленным наследственным компонентом риск развития опухоли может во многом зависеть от негенетических факторов.

К примеру, риск рака молочной железы у женщин — носительниц мутаций генов BRCA1 или BRCA2, рожденных после 1940 г., в 3 раза выше по сравнению с женщинами, рожденными до 1940 г.. Более того, значительное влияние на вероятность возникновения злокачественных опухолей, вызванных действием факторов окружающей среды, может оказывать генотип. Наследственный полиморфизм генов ферментов, метаболизирующих проканцерогены до полных канцерогенов (см. далее «Инициация и промоция в химическом канцерогенезе»), может влиять на предрасположенность к злокачественным опухолям. Интересны с этой точки зрения гены, кодирующие ферменты цитохрома Р450. Полиморфизм одного из локусов Р450 обусловливает наследственную предрасположенность к раку легкого у курящих лиц. Похоже, что таких взаимосвязей будет найдено еще множество.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Состояния и болезни приводящие к раку"

Оглавление темы "Канцерогенез - патофизиология онкологических заболеваний":
  1. Механизмы и пути метастазирования опухоли
  2. Как часто встречается рак (злокачественные опухоли)?
  3. Значение места проживания на риск развития рака
  4. Влияние возраста на риск развития рака
  5. Наследственный риск развития рака
  6. Состояния и болезни приводящие к раку
  7. Молекулярные механизмы развития опухоли (канцерогенеза)
  8. Механизмы трансформации клетки в рак (злокачественной трансформации)
  9. Протоонкогены, онкогены, онкопротеины и их характеристика
  10. Факторы роста опухоли и их характеристика

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: