После краткого обзора основных принципов канцерогенеза обратимся к молекулярным механизмам патогенеза злокачественных опухолей и обсуждению канцерогенных агентов, которые вызывают генетические повреждения. За последние 20 лет были обнаружены сотни ассоциирвоанных со злокачественными опухолями генов.

Некоторые, например р53, являются мутантными при многих опухолях; другие гены, такие как ABL1, мутируют только в определенных опухолях. Каждый опухолевый ген имеет определенную функцию, нарушение которой способствует возникновению или прогрессированию злокачественного новообразования. Традиционным является рассмотрение конкретных опухолевых генов в контексте их предполагаемых функций.

Однако полезно рассматривать опухолевые гены и с точки зрения фундаментальных изменений в физиологии клетки, которые определяют злокачественный фенотип. (Другое очень важное свойство опухолевых клеток, позволяющее им уклоняться от иммунного ответа организма-хозяина, будет обсуждено в данной главе далее.)

Основные изменения в физиологии опухолевой клетки:

- автономность роста. Опухоль обладает свойством пролиферировать без внешних стимулов, обычно в результате активации клеточных онкогенов;

- нечувствительность к сигналам, ингибирующим рост. Опухоль может не отвечать на молекулы, блокирующие рост нормальных клеток, например TGF-b и ингибиторы циклин-зависимых киназ;

- уклонение от апоптоза. Опухолевые клетки обладают резистентностью к апоптозу в результате инактивации р53 или активации антиапоптозных генов;

- безграничный потенциал репликации. Опухолевые клетки имеют способность к неограниченной пролиферации, преодолевая клеточное старение и избегая митотической катастрофы;

- постоянно поддерживаемый ангиогенез. Опухолевые клетки, как и нормальные, не могут расти без доставки к ним питательных веществ и кислорода, а также удаления образующихся метаболитов по сосудам;

- способность к инвазии и метастазированию. Метастазирование опухолей — основная причина смерти от злокачественных опухолей — инициируется как самой опухолевой клеткой, так и ее микроокружением;

- геномная нестабильность в результате нарушения восстановления ДНК. Под действием канцерогенов или при нерегулируемой клеточной пролиферации в опухолевых клетках может нарушаться восстановление ДНК, что приводит к геномной нестабильности, мутациям в протоонкогенах и генах-супрессорах злокачественных опухолей.

Мутации в генах, которые регулируют эти свойства клеток, обнаруживаются в каждой злокачественной опухоли. Однако в каждой злокачественной опухоли есть генетический путь, обеспечивающий индивидуальные различия между опухолями, даже возникшими в одном и том же органе.

Согласно общему мнению, появление мутаций в опухолевых генах зависит от надежности механизмов восстановления ДНК, а также от сохранности таких протективных механизмов, как апоптоз и старение, предотвращающих пролиферацию клеток с поврежденной ДНК.

Действительно, исследования различных опухолей человека, например меланомы и аденокарциномы предстательной железы, показали, что старение, индуцированное онкогенами, при котором мутации протоонкогена приводят к старению клетки, а не к ее пролиферации, является важным барьером для канцерогенеза. Некоторые ограничения роста опухолей носят физический характер. Так, если опухоль достигает размеров более 1-2 мм, то для ее дальнейшего роста нужны доставка питательных веществ и удаление метаболитов, т.е. ангиогенез.

Кроме того, эпителий отделен от подлежащих тканей базальной мембраной, состоящей из молекул ВКМ, которые должны быть разрушены при инвазии злокачественными опухолевыми клетками. Перечисленные механизмы антибластомной резистентности, которые можно отнести к внутриклеточным и внеклеточным, а также контролирующие механизмы обратной связи, в норме предотвращающие бесконтрольное деление клеток, должны быть разрушены за счет накопления мутаций и преодолены прежде, чем возникнет полноценная опухолевая клетка. Молекулярные основы канцерогенеза изложены в упрощенной форме на рисунке ниже.

Природа генов, вовлеченных в каждый из перечисленных процессов, рассмотрена в следующих разделах. Далее продолжим обсуждение эпигенетических изменений и хромосомных аномалий при злокачественных опухолях.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Протоонкогены, онкогены, онкопротеины и их характеристика"

1. Механизмы и пути метастазирования опухоли
2. Как часто встречается рак (злокачественные опухоли)?
3. Значение места проживания на риск развития рака
4. Влияние возраста на риск развития рака
5. Наследственный риск развития рака
6. Состояния и болезни приводящие к раку
7. Молекулярные механизмы развития опухоли (канцерогенеза)
8. Механизмы трансформации клетки в рак (злокачественной трансформации)
9. Протоонкогены, онкогены, онкопротеины и их характеристика
10. Факторы роста опухоли и их характеристика