Синдромы талассемии составляют гетерогенную группу расстройств, вызываемых наследуемыми мутациями, снижающими синтез HbА. Две a-цепи в молекуле HbА кодируются идентичной парой генов а-глобина на 16-й хромосоме, тогда как две b-цепи кодируются одиночным геном b-глобина на 11-й хромосоме.

b-Талассемия обусловлена недостаточным синтезом b-цепей, и а-талассемия — недостаточным синтезом a-цепей. Гематологические последствия сниженного синтеза одной глобиновой цепи обусловлены не только дефицитом гемоглобина, но еще и относительным избытком другой глобиновой цепи, особенно при b-талассемии.

Синдромы талассемии эндемичны в странах Средиземноморского бассейна, на Среднем Востоке и Индийском субконтиненте, в тропической Африке и Азии и являются наиболее распространенными наследственными заболеваниями. Как и в случае серповидно-клеточной анемии и других наследственных нарушений с поражением эритроцитов, распространение талассемий обусловлено тем, что гетерозиготность создает защиту против малярии.

Хотя мы рассматриваем синдромы талассемии вместе с другими наследственными анемиями, ассоциированными с гемолизом, важно учитывать, что нарушения синтеза цепей глобина, лежащие в основе талассемий, также влияют на продукцию эритроцитов и вносят свой вклад в патогенез этих заболеваний.

b-Талассемии возникают в результате мутаций, снижающих синтез b-цепей. Тяжесть заболевания варьирует из-за гетерогенности мутаций. Сначала опишем молекулярные повреждения при b-талассемии, а затем — клинические варианты, соответствующие специфическим молекулярным дефектам.

а) Молекулярный патогенез. Мутации, вызывающие b-талассемии, делят на две категории:
(1) мутации b⁰, ассоциированные с отсутствием синтеза b-цепей;
(2) мутации b⁺, характеризующиеся сниженным (но определимым) синтезом b-цепей.

Секвенирование генов b-талассемии показало, что существует более 100 различных каузальных мутаций, в основном точечных. Детальное описание этих мутаций и их эффекты изложены в специальной литературе. Приведем некоторые примеры мутаций:

- сплайсинг-мутации. Эти мутации — наиболее частая причина b⁺-талассемии. Большинство мутаций локализуются в интронах, и только немногие — в экзонах. Некоторые из этих мутаций нарушают нормальный сплайсинг РНК и подавляют образование нормальной b-глобиновой мРНК, в результате развивается b⁰-талассемия. Другие мутации создают в интроне эктопический участок сплайсинга. Поскольку остаются фланкированные нормальные участки сплайсинга, происходит как нормальный, так и аномальный сплайсинг и образуется некоторое количество нормальной b-глобиновой мРНК, что приводит к развитию b⁺-талассемии;

- мутации в области промотора. Эти мутации уменьшают транскрипцию на 75-80%, но синтезируется некоторое количество нормальных b-цепей. Эти мутации ассоциируются с b'-талассемией;

- мутации-терминаторы цепи. Эти мутации являются наиболее частой причиной b⁰-талассемии. В этой категории выделяют два типа мутаций. Наиболее частый тип приводит к образованию в экзоне нового стоп-кодона, при другом типе мутаций происходят небольшие вставки или делеции, что вызывает сдвиг рамки считывания мРНК (мутации со сдвигом рамки считывания). Мутации обоих типов блокируют трансляцию и предотвращают синтез любых функциональных b-цепей.

Нарушение синтеза b-цепей приводит к развитию анемии посредством двух механизмов: неэффективного эритропоэза и внутрисосудистого гемолиза. Недостаточный синтез HbА обусловливает образование недогемоглобинизированных микроцитарных гипохромных эритроцитов со сниженной способностью к транспорту кислорода. Еще большее значение имеет уменьшение выживаемости эритроцитов и их клеток-предшественников, возникающее в результате дисбаланса синтеза а- и b-цепей.

Неспаренные а-цепи преципитируют внутри клеток-предшественников эритроцитов, образуя нерастворимые включения, которые вызывают ряд нежелательных эффектов. Однако важнейшая причина патологии эритроцитов — повреждение мембраны. Многие клетки-предшественники эритроцитов с поврежденной мембраной подвергаются апоптозу. При тяжелой b-талассемии 70-85% таких клеток-предшественников эритроцитов погибают в костном мозге, вследствие чего происходит неэффективный эритропоэз.

Эритроциты, вышедшие из костного мозга, также имеют включения и повреждения мембраны, в связи с чем склонны к секвестрации в селезенке и внесосудистому гемолизу.

При тяжелой b-талассемии неэффективный эритропоэз создает ряд дополнительных проблем. Эритропоэз в условиях тяжелой некомпенсированной анемии приводит к массивной эритроидной гиперплазии в костном мозге и интенсивному экстрамедуллярному эритропоэзу. Клетки-предшественники эритроцитов разрушают кортикальный слой кости и нарушают рост костей, что приводит к аномалиям скелета.

Экстрамедуллярный гемопоэз происходит в печени, селезенке и лимфоузлах, а в тяжелых случаях внекостные массы гемопоэтической ткани образуются в грудной, брюшной полостях и полости таза. В отсутствие лечения метаболически активные эритроидные клетки-предшественники лишают питательных веществ ткани, уже страдающие от недостатка кислорода, вызывая тяжелую кахексию.

Другое серьезное осложнение неэффективного эритропоэза — избыточная абсорбция содержащегося в пище железа. При неэффективном эритропоэзе снижается уровень циркулирующего гепсидина, важнейшего отрицательного регулятора абсорбции железа. Низкий уровень гепсидина и поступление железа при повторных гемотрансфузиях неизбежно приведут к переизбытку железа в организме, если не принять предупредительных мер. Часто происходит вторичное поражение паренхиматозных органов, особенно перегруженной железом печени; иногда развивается вторичный гемохроматоз.

б) Клинические синдромы. Соотношение между клиническими синдромами и определяющими их генотипами представлено в таблице ниже. Клиническая классификация b-талассемий основана на тяжести анемии, которая, в свою очередь, зависит от генетического дефекта (b⁺ или b⁰) и дозы гена (гомо- или гетерозиготность).

Индивиды с двумя аллелями b-талассемии (b⁺/b⁺, b⁺/b⁰ или b⁰/b⁰) имеют тяжелую, трансфузионно-зависимую анемию — большую b-талассемию. Гетерозиготы с одним геном b-талассемии и одним нормальным геном (b⁺/b или b⁰/b) обычно имеют слабую бессимптомную микроцитарную анемию. Это состояние называют малой b-талассемией или признаком b-талассемии. Третью категорию — генетически гетерогенную и умеренной тяжести — называют промежуточной b-талассемией.

Эта категория включает более легкие варианты b⁺/b⁺ - или b⁺/b⁰-талассемии и необычные формы гетерозиготной b-талассемии. Некоторые пациенты с промежуточной b-талассемией имеют два дефектных гена b-глобина и дефект гена а-талассемии, который уменьшает дисбаланс между синтезом а- и b-цепей. В других редких случаях присутствуют одиночный дефект b-глобина и 1-2 экстракопии нормальных генов а-глобина (результат дупликации гена), усиливающие дисбаланс цепей. Эти необычные формы заболевания подчеркивают кардинальную роль неспаренных цепей а-глобина в развитии данной патологии.

Клинические и морфологические признаки промежуточной b-талассемии не будут рассмотрены отдельно, поскольку представление о них можно получить после описания большой b-талассемии и малой b-талассемии.

- Большая b-талассемия. Наиболее распространена в странах Средиземноморского бассейна, некоторых районах Африки и в Юго-Восточной Азии. В США заболевание чаще всего регистрируют у иммигрантов из этих регионов. Анемия проявляется через 6-9 мес после рождения, по мере того как происходит переключение синтеза гемоглобина с HbF на НЬА. В отсутствие гемотрансфузии уровень гемоглобина у пациентов составляет 3-6 г/дл. HbА в эритроцитах полностью отсутствует (генотип b⁰/b⁰) или содержится в небольшом количестве (генотипы b⁺/b⁺ или b⁺/b⁰).

Основной гемоглобин в эритроцитах — HbF, уровень которого заметно повышен. Содержание HbА2 иногда увеличено, но чаще является нормальным или низким.

Морфология. В мазках крови видны выраженные аномалии эритроцитов, включая заметные различия по величине (анизоцитоз) и форме (пойкилоцитоз), а также микроцитоз и гипохромию. Обычным является также присутствие клеток-мишеней, базофильной зернистости и фрагментированных эритроцитов. Агрегаты а-глобина эффективно удаляются в селезенке, и обнаружить их нелегко. Количество ретикулоцитов повышено, но ниже ожидаемого (если судить по тяжести анемии) вследствие неэффективного эритропоэза.

В периферической крови присутствует вариабельное количество ядросодержащих клеток-предшественников эритроцитов (нормобластов) с малым количеством гемоглобина. Наличие этих клеток обусловлено «стрессом» эритропоэза и аномальным высвобождением эритроцитов из очагов экстрамедуллярного гемопоэза.

Другие значимые изменения затрагивают костный мозг и селезенку. В отсутствие гемотрансфузии у пациента происходит резко выраженная экспансия гемопоэтически активного костного мозга. В костях лица и черепа растущая костномозговая ткань разрушает существующий кортикальный слой кости и индуцирует образование новой кости. На рентгенограмме это напоминает стрижку волос «ежиком». И гиперплазия фагоцитов, и экстрамедуллярный гемопоэз способствуют увеличению селезенки, масса которой может достигать 1500 г. Печень и лимфоузлы также увеличиваются вследствие экстрамедуллярного гемопоэза.

Гемосидероз и вторичный гемохроматоз — два проявления избыточного количества железа в организме — регистрируют почти у всех пациентов. Отложения железа часто повреждают органы, в наибольшей степени сердце, печень и поджелудочную железу.

Естественное течение большой b-талассемии кратковременно. Дети имеют задержку роста и умирают в раннем возрасте от анемии, если им не проводят гемотрансфузию. Если дети с большой b-талассемией живут несколько лет, у них увеличиваются и деформируются скуловые кости и другие костные выступы. Обычно наблюдается гепатоспленомегалия вследствие экстрамедуллярного гемопоэза. Гемотрансфузии облегчают течение анемии и тормозят развитие осложнений, связанных с избыточным гемопоэзом, но сами могут стать причиной осложнений.

Болезнь сердца, развивающаяся в результате прогрессирующей перегрузки железом и вторичного гемохроматоза, нередко приводит к летальному исходу, особенно среди пациентов с многочисленными гемотрансфузиями, которых необходимо лечить комплексонами, связывающими железо, чтобы предотвратить вторичный гемохроматоз или уменьшить его проявления. Гемотрансфузии и комплексоны дают возможность пациентам дожить до 20 лет, однако общий прогноз остается неутешительным. Единственным методом, позволяющим рассчитывать на излечение, служит трансплантация костного мозга, и ее проводят все чаще. Возможна пренатальная диагностика с помощью молекулярного анализа ДНК.

- Малая b-талассемия. Встречается значительно чаще, чем большая b-талассемия, и распространена в тех же этнических группах. Большинство пациентов являются гетерозиготными носителями аллеля b⁺ или b⁰. Симптомы заболевания обычно отсутствуют или выражены слабо. В мазках периферической крови типично наличие некоторых аномалий эритроцитов, включая микроцитоз, гипохромию, базофильную зернистость и клетки-мишени. В костном мозге обнаруживается слабая эритроидная гиперплазия. При электрофорезе гемоглобина обычно обнаруживают увеличение содержания HbА2 до 4-8% общего уровня (в норме 2,5 ± 0,3%), что отражает повышенную разницу между синтезом δ-цепи и b-цепи. Уровень HbF обычно нормальный, иногда слабо повышен.

Диагностика малой b-талассемии важна по двум причинам:
(1) чтобы отличить ее от микроцитарной гипохромной железодефицитной анемии;
(2) для генетического консультирования.

Дефицит железа обычно удается исключить после оценки содержания железа и уровня ферритина в сыворотке и общей железосвязывающей способности. Определение уровня НЬА2 диагностически важно, особенно у лиц, входящих в группу риска развития как малой b-талассемии, так и дефицита железа (например, у женщин в репродуктивном возрасте).

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) альфа-талассемии"

1. Механизмы развития (патогенез) серповидно-клеточной анемии
2. Механизмы развития (патогенез) бета-талассемии
3. Механизмы развития (патогенез) альфа-талассемии
4. Механизмы развития (патогенез) пароксизмальной ночной гемоглобинурии
5. Механизмы развития (патогенез) иммуногемолитической анемии
6. Механизмы развития (патогенез) мегалобластной анемии
7. Механизмы развития (патогенез) пернициозной анемии
8. Механизмы развития (патогенез) анемии при дефиците фолиевой кислоты
9. Механизмы развития (патогенез) железодефицитной анемии
10. Механизмы развития (патогенез) анемии из-за хронического заболевания