Механизмы развития (патогенез) анемии при дефиците фолиевой кислоты
Дефицит фолиевой кислоты (а точнее, птероилмоноглутаминовой кислоты) приводит к развитию мегалобластной анемии с теми же характеристиками, что присущи анемии вследствие дефицита витамина В12. Производные FH4 выполняют функцию промежуточного звена в переносе таких моноуглеродных групп, как формиловые и метальные, между различными соединениями. FH4 служит акцептором моноуглеродных фрагментов, получаемых из таких агентов, как серин и формиминоглутаминовая кислота.
Возникающие в результате этих процессов производные FH4, в свою очередь, отдают приобретенные моноуглеродные фрагменты в реакциях синтеза различных метаболитов. Следовательно, FH4 можно рассматривать в качестве биологического посредника в серии обменных процессов с участием моноуглеродных компонентов. К наиболее важным метаболическим процессам, зависимым от такого переноса, относят:
(1) синтез пуринов;
(2) превращение гомоцистеина в метионин (реакция, в которой также необходимо участие витамина B12);
(3) синтез дезокситимидилатмонофосфата.
В первых двух реакциях FH4 высвобождается из своего производного, выполнявшего функцию носителя моноуглеродной группы, и становится вновь доступной для акцепции другого моноуглеродного фрагмента, повторно поступая в донорский пул. В реакции синтеза дезокситимидинмонофосфата образуется дигидрофолат, который должен быть восстановлен дигидрофолатредуктазой для повторного входа в пул FH4. Редуктазный этап имеет существенное значение, т.к. этот фермент чувствителен к ингибирующему действию различных агентов. Среди молекул, синтез которых зависит от фолатов, вероятно, биологически наиболее важной является дезокситимидинмонофосфат, поскольку эта молекула необходима для синтеза ДНК.
Таким образом, подавление синтеза ДНК в результате дефицита как витамина В12, так и фолиевой кислоты служит непосредственной причиной мегалобластоза.
Этиология. Существуют три главные причины дефицита фолиевой кислоты:
(1) сниженное поступление в организм;
(2) повышенная потребность;
(3) нарушения утилизации.
Человек полностью зависит от пищевых источников фолиевой кислоты. Ежедневная потребность в ней составляет 50-200 мкг. В большинстве случаев обычная диета содержит достаточное количество фолиевой кислоты. Наиболее богатым ее источником служит зелень, в частности салат латук, шпинат, спаржа и брокколи. Меньшее количество содержат некоторые фрукты (лимон, банан, дыня) и продукты животного происхождения (например, печень). Фолиевая кислота в этих продуктах присутствует в основном в форме фолилполиглутаматов.
Полиглутаматы чувствительны к термической обработке (кипячение, пропаривание или жарение в течение 5-10 мин), при которой разрушается до 95% фолиевой кислоты. Кишечные конъюгазы расщепляют полиглутаматы на моноглутаматы, которые легко всасываются в проксимальном отделе тощей кишки. Во время абсорбции в кишечнике они превращаются в 5-метилтетрагидрофолаты, нормальную транспортную форму фолатов. Запасы фолатов в организме относительно ограниченны, и при недостаточном поступлении фолиевой кислоты с пищей дефицит может возникнуть уже через несколько недель или месяцев.
Сниженное поступление фолиевой кислоты в организм может происходить или в случае неадекватной диеты, или вследствие нарушений абсорбции в кишечнике. Полноценное питание с избытком обеспечивает фолиевой кислотой организм взрослого человека, т.е. дефицит фолиевой кислоты почти всегда возникает в результате недостаточного питания. Чаще всего это наблюдается у страдающих хроническим алкоголизмом, среди бедных, а также очень старых людей. У алкоголиков с циррозом печени механизм дефицита фолиевой кислоты может быть иным: обусловленным задержкой фолатов в печени, избыточным выведением с мочой и расстройством метаболизма фолиевой кислоты. В этих условиях мегалобластная анемия часто сопровождается общим дефицитом питания и проявлениями других авитаминозов, включая хейлоз, глоссит и дерматит.
Синдромы мальабсорбции, такие как спру, могут привести к нарушению абсорбции фолиевой кислоты, как это происходит при диффузных инфильтративных заболеваниях тонкой кишки (например, при лимфоме). Кроме того, абсорбцию нарушают некоторые лекарственные средства, особенно антиконвульсант фенитоин и оральные контрацептивы.
dTMP — дезокситимидинмонофосфат; FH2 — дигидрофолиевая кислота;
FH4 — тетрагидрофолиевая кислота; FIGIu — формиминоглутамат.
В условиях поступления в организм нормального количества фолиевой кислоты, но при повышенной потребности в ней может возникнуть относительный дефицит. Это наблюдается во время беременности, в неонатальном периоде, при гематологических расстройствах, ассоциированных с гиперактивным гемопоэзом (гемолитических анемиях), и диссеминированных злокачественных опухолях. Во всех этих ситуациях потребность в повышенном синтезе ДНК делает недостаточным обычно нормальное поступление фолиевой кислоты с пищей.
Антагонисты фолиевой кислоты, в частности метотрексат, ингибируют активность дигидрофолатредуктазы и приводят к дефициту FH4. При подавлении метаболизма фолиевой кислоты поражаются все быстро пролиферирующие клетки, особенно клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта. Многие химиотерапевтические агенты, используемые для лечения злокачественных опухолей, повреждают ДНК или ингибируют ее синтез посредством других механизмов. Эти вещества также вызывают мегалобласт-ные изменения быстро пролиферирующих клеток.
Мегалобластная анемия, возникающая в случае дефицита фолиевой кислоты, идентична таковой при дефиците витамина В12, поэтому диагноз «дефицит фолиевой кислоты» может быть поставлен лишь после определения сниженного уровня фолатов в сыворотке или эритроцитах. Как и при дефиците витамина В12, уровень гомоцистеина в случае дефицита фолиевой кислоты в сыворотке повышен, но концентрация метилмалоната в норме, благодаря чему неврологические изменения не наблюдаются.
После введения фолиевой кислоты наблюдается быстрый гематологический ответ (о чем свидетельствует ретикулоцитоз), но необходимо иметь в виду, что лечение фолиевой кислотой устраняет также симптомы анемии, вызванной дефицитом витамина В12. Однако прием фолиевой кислоты не предотвращает (и может даже утяжелять) неврологическую симптоматику, типичную для состояния дефицита витамина В12. В связи с этим при мегалобластной анемии до начала лечения фолиевой кислотой необходимо исключить дефицит витамина B12.
- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) железодефицитной анемии"
Оглавление темы "Патогенез анемий":- Механизмы развития (патогенез) серповидно-клеточной анемии
- Механизмы развития (патогенез) бета-талассемии
- Механизмы развития (патогенез) альфа-талассемии
- Механизмы развития (патогенез) пароксизмальной ночной гемоглобинурии
- Механизмы развития (патогенез) иммуногемолитической анемии
- Механизмы развития (патогенез) мегалобластной анемии
- Механизмы развития (патогенез) пернициозной анемии
- Механизмы развития (патогенез) анемии при дефиците фолиевой кислоты
- Механизмы развития (патогенез) железодефицитной анемии
- Механизмы развития (патогенез) анемии из-за хронического заболевания