Механизмы развития (патогенез) анемии при дефиците фолиевой кислоты

Дефицит фолиевой кислоты (а точнее, птероилмоноглутаминовой кислоты) приводит к развитию мегалобластной анемии с теми же характеристиками, что присущи анемии вследствие дефицита витамина В12. Производные FH4 выполняют функцию промежуточного звена в переносе таких моноуглеродных групп, как формиловые и метальные, между различными соединениями. FH4 служит акцептором моноуглеродных фрагментов, получаемых из таких агентов, как серин и формиминоглутаминовая кислота.

Возникающие в результате этих процессов производные FH4, в свою очередь, отдают приобретенные моноуглеродные фрагменты в реакциях синтеза различных метаболитов. Следовательно, FH4 можно рассматривать в качестве биологического посредника в серии обменных процессов с участием моноуглеродных компонентов. К наиболее важным метаболическим процессам, зависимым от такого переноса, относят:
(1) синтез пуринов;
(2) превращение гомоцистеина в метионин (реакция, в которой также необходимо участие витамина B12);
(3) синтез дезокситимидилатмонофосфата.

В первых двух реакциях FH4 высвобождается из своего производного, выполнявшего функцию носителя моноуглеродной группы, и становится вновь доступной для акцепции другого моноуглеродного фрагмента, повторно поступая в донорский пул. В реакции синтеза дезокситимидинмонофосфата образуется дигидрофолат, который должен быть восстановлен дигидрофолатредуктазой для повторного входа в пул FH4. Редуктазный этап имеет существенное значение, т.к. этот фермент чувствителен к ингибирующему действию различных агентов. Среди молекул, синтез которых зависит от фолатов, вероятно, биологически наиболее важной является дезокситимидинмонофосфат, поскольку эта молекула необходима для синтеза ДНК.

Таким образом, подавление синтеза ДНК в результате дефицита как витамина В12, так и фолиевой кислоты служит непосредственной причиной мегалобластоза.

Значение витамина В12

Этиология. Существуют три главные причины дефицита фолиевой кислоты:
(1) сниженное поступление в организм;
(2) повышенная потребность;
(3) нарушения утилизации.

Человек полностью зависит от пищевых источников фолиевой кислоты. Ежедневная потребность в ней составляет 50-200 мкг. В большинстве случаев обычная диета содержит достаточное количество фолиевой кислоты. Наиболее богатым ее источником служит зелень, в частности салат латук, шпинат, спаржа и брокколи. Меньшее количество содержат некоторые фрукты (лимон, банан, дыня) и продукты животного происхождения (например, печень). Фолиевая кислота в этих продуктах присутствует в основном в форме фолилполиглутаматов.

Полиглутаматы чувствительны к термической обработке (кипячение, пропаривание или жарение в течение 5-10 мин), при которой разрушается до 95% фолиевой кислоты. Кишечные конъюгазы расщепляют полиглутаматы на моноглутаматы, которые легко всасываются в проксимальном отделе тощей кишки. Во время абсорбции в кишечнике они превращаются в 5-метилтетрагидрофолаты, нормальную транспортную форму фолатов. Запасы фолатов в организме относительно ограниченны, и при недостаточном поступлении фолиевой кислоты с пищей дефицит может возникнуть уже через несколько недель или месяцев.

Сниженное поступление фолиевой кислоты в организм может происходить или в случае неадекватной диеты, или вследствие нарушений абсорбции в кишечнике. Полноценное питание с избытком обеспечивает фолиевой кислотой организм взрослого человека, т.е. дефицит фолиевой кислоты почти всегда возникает в результате недостаточного питания. Чаще всего это наблюдается у страдающих хроническим алкоголизмом, среди бедных, а также очень старых людей. У алкоголиков с циррозом печени механизм дефицита фолиевой кислоты может быть иным: обусловленным задержкой фолатов в печени, избыточным выведением с мочой и расстройством метаболизма фолиевой кислоты. В этих условиях мегалобластная анемия часто сопровождается общим дефицитом питания и проявлениями других авитаминозов, включая хейлоз, глоссит и дерматит.

Синдромы мальабсорбции, такие как спру, могут привести к нарушению абсорбции фолиевой кислоты, как это происходит при диффузных инфильтративных заболеваниях тонкой кишки (например, при лимфоме). Кроме того, абсорбцию нарушают некоторые лекарственные средства, особенно антиконвульсант фенитоин и оральные контрацептивы.

Роль производных фолиевой кислоты
Роль производных фолата в переносе моноуглеродных фрагментов для синтеза биологических макромолекул.
dTMP — дезокситимидинмонофосфат; FH2 — дигидрофолиевая кислота;
FH4 — тетрагидрофолиевая кислота; FIGIu — формиминоглутамат.

В условиях поступления в организм нормального количества фолиевой кислоты, но при повышенной потребности в ней может возникнуть относительный дефицит. Это наблюдается во время беременности, в неонатальном периоде, при гематологических расстройствах, ассоциированных с гиперактивным гемопоэзом (гемолитических анемиях), и диссеминированных злокачественных опухолях. Во всех этих ситуациях потребность в повышенном синтезе ДНК делает недостаточным обычно нормальное поступление фолиевой кислоты с пищей.

Антагонисты фолиевой кислоты, в частности метотрексат, ингибируют активность дигидрофолатредуктазы и приводят к дефициту FH4. При подавлении метаболизма фолиевой кислоты поражаются все быстро пролиферирующие клетки, особенно клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта. Многие химиотерапевтические агенты, используемые для лечения злокачественных опухолей, повреждают ДНК или ингибируют ее синтез посредством других механизмов. Эти вещества также вызывают мегалобласт-ные изменения быстро пролиферирующих клеток.

Мегалобластная анемия, возникающая в случае дефицита фолиевой кислоты, идентична таковой при дефиците витамина В12, поэтому диагноз «дефицит фолиевой кислоты» может быть поставлен лишь после определения сниженного уровня фолатов в сыворотке или эритроцитах. Как и при дефиците витамина В12, уровень гомоцистеина в случае дефицита фолиевой кислоты в сыворотке повышен, но концентрация метилмалоната в норме, благодаря чему неврологические изменения не наблюдаются.

После введения фолиевой кислоты наблюдается быстрый гематологический ответ (о чем свидетельствует ретикулоцитоз), но необходимо иметь в виду, что лечение фолиевой кислотой устраняет также симптомы анемии, вызванной дефицитом витамина В12. Однако прием фолиевой кислоты не предотвращает (и может даже утяжелять) неврологическую симптоматику, типичную для состояния дефицита витамина В12. В связи с этим при мегалобластной анемии до начала лечения фолиевой кислотой необходимо исключить дефицит витамина B12.

Причины мегалобластной анемии

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) железодефицитной анемии"

Оглавление темы "Патогенез анемий":
  1. Механизмы развития (патогенез) серповидно-клеточной анемии
  2. Механизмы развития (патогенез) бета-талассемии
  3. Механизмы развития (патогенез) альфа-талассемии
  4. Механизмы развития (патогенез) пароксизмальной ночной гемоглобинурии
  5. Механизмы развития (патогенез) иммуногемолитической анемии
  6. Механизмы развития (патогенез) мегалобластной анемии
  7. Механизмы развития (патогенез) пернициозной анемии
  8. Механизмы развития (патогенез) анемии при дефиците фолиевой кислоты
  9. Механизмы развития (патогенез) железодефицитной анемии
  10. Механизмы развития (патогенез) анемии из-за хронического заболевания

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: