Механизмы развития (патогенез) пернициозной анемии

Пернициозная анемия — это специфическая форма мегалобластной анемии, вызываемая аутоиммунным гастритом и сопутствующей недостаточностью продукции внутреннего фактора, приводящей к дефициту витамина B12. Рассмотрим метаболизм витамина В12, т.к. это поможет сравнить пернициозную анемию с другими анемиями, возникающими вследствие дефицита витамина В12.

Нормальный метаболизм витамина B12. Витамин B12 — это комплексное металлоорганическое соединение, известное как кобаламин. В обычных условиях человек полностью зависит от витамина B12, поступающего с пищей (небольшое количество витамина B12 вырабатывает микрофлора кишечника). Растения и овощи содержат мало витамина В12, и строго вегетарианская или макробиотическая диета не обеспечивает организм человека этим важным витамином. Ежедневная потребность в витамине В12 — 2-3 мкг.

Диета, включающая продукты животного происхождения, содержит значительно большее количество витамина. Как правило, подобная диета обеспечивает накопление витамина В12 в печени в количестве, достаточном на несколько лет.

Для абсорбции витамина B12 необходимо наличие внутреннего фактора, который секретируют париетальные клетки слизистой оболочки фундального отдела желудка. Витамин В12 высвобождается в желудке из комплекса с белками пищи под действием пепсина и связывается с кобалофилином — быстрым связывающим белком слюны (R-белком). В двенадцатиперстной кишке связанный витамин В12 высвобождается под действием панкреатических протеаз. Затем он связывается с внутренним фактором.

Этот комплекс транспортируется в подвздошную кишку, где подвергается эндоцитозу энтероцитами, экспрессирующими на поверхности рецепторы внутреннего фактора. В этих клетках витамин В12 связывается с главным белком-носителем, транскобаламином II, и секретируется в плазму. Транскобаламин II доставляет витамин B12 в печень и другие клетки организма, в том числе в быстро пролиферирующие клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта. В дополнение к этому основному пути существует также недостаточно изученный альтернативный механизм.

Этим путем может абсорбироваться до 1% витамина B12, поступающего с пищей, что делает возможным лечение пернициозной анемии высокими дозами витамина В12 per os.

Роль производных фолиевой кислоты
Роль производных фолата в переносе моноуглеродных фрагментов для синтеза биологических макромолекул.
dTMP — дезокситимидинмонофосфат; FH2 — дигидрофолиевая кислота;
FH4 — тетрагидрофолиевая кислота; FIGIu — формиминоглутамат.

а) Биохимические функции витамина В12. У человека известны только две реакции, в которых необходимо участие витамина В12. В одной из них метилкобаламинслужит незаменимым кофактором при превращении гомоцистеина в метионин под влиянием метионинсинтазы. В этой реакции метилкобаламин отдает метильную группу, которая восстанавливается из N5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (N5-метилFH4), главной формы фолиевой кислоты в плазме. В той же реакции N5-метил-FH4 превращается в тетрагидрофолиевую кислоту (FH4). FH4 играет кардинальную роль, т.к. она необходима (в виде производного N5,10-метилен-FН4) для превращения дезоксиуридинмонофосфата в дезокситимидинмонофосфат, непосредственный предшественник ДНК.

Предполагается, что фундаментальной причиной нарушения синтеза ДНК при дефиците витамина B12 служит сниженная доступность FH4, большая часть которой остается в виде N5-метил-FH4. Дефицит FH4 может усиливать дефицит внутренних фолатов из-за отсутствия синтеза метаболически активных полиглутамилированных форм. Это обусловлено участием витамина В12 в синтезе метионина, который переносит углеродные группы, необходимые для образования фолатполиглутаматов. Каковым бы ни был механизм, отсутствие фолатов — первейшая причина анемии при дефиците витамина B12, поскольку введение фолиевой кислоты улучшает состояние пациентов. Неврологические осложнения, обусловленные дефицитом витамина В12, менее понятны, т.к. введение фолиевой кислоты их не устраняет.

Другая известная реакция, зависимая от витамина B12, — изомеризация метилмалонил-кофермента А в сукцинил-кофермент А, для которой необходим аденозилкобаламин в качестве простетической группы метилмалонил-кофермент А-мутазы. Дефицит витамина B12 приводит к повышению уровня метилмалоновой кислоты в плазме и моче. Прерывание этой реакции с последующим накоплением метилмалоната и пропионата может привести к образованию и включению аномальных жирных кислот в липиды нейронов. Предполагают, что эта биохимическая аномалия способствует разрушению миелина и тем самым вызывает неврологические осложнения при дефиците витамина В12.

Однако такая гипотеза вызывает сомнения, т.к. у некоторых пациентов с наследственным дефицитом метилмалонил-кофермент А-мутазы, у которых осложнения обусловлены метилмалонил-ацидемией, отсутствуют неврологические осложнения, наблюдаемые при дефиците витамина B12.

б) Распространение. Пернициозная анемия часто наблюдается у представителей европеоидной расы, особенно в Скандинавских странах, но встречается и у представителей других рас. Средний возраст заболевших составляет 60 лет; болезнь редко возникает у лиц моложе 30 лет. Предполагается генетическая предрасположенность, но тип наследования не установлен. У многих больных обнаруживают антитела к разнообразным аутоантигенам.

Значение витамина В12

в) Патогенез. Считается, что пернициозная анемия возникает в результате аутоиммунной реакции, мишенью которой служит слизистая оболочка желудка. Гистологически определяют хронический атрофический гастрит, характеризующийся утратой париетальных клеток, выраженным инфильтратом, состоящим из лимфоцитов и плазматических клеток, и мегалобластными изменениями клеток слизистой оболочки, подобными наблюдаемым у эритроидных клеток-предшественников.

У многих пациентов присутствуют аутоантитела трех типов. Около 75% пациентов имеют антитела типа I, блокирующие связывание витамина В12 с внутренним фактором. Эти антитела присутствуют и в плазме, и в желудочном соке. Антитела типа II препятствуют связыванию комплекса «внутренний фактор-витамин B12» с рецепторами в подвздошной кишке. Антитела типа II определяются у значительной части больных пернициозной анемией. Антитела типа III есть у 85-90% пациентов. Эти антитела распознают а- и b-субъединицы протонной помпы, которая в норме локализуется в микроворсинках каналикулярной системы париетальных клеток желудка. Эти антитела неспецифичны для пернициозной анемии, поскольку обнаруживаются у 50% пожилых с идиопатическим хроническим гастритом, не ассоциированным с пернициозной анемией.

Аутоантитела имеют диагностическую ценность, однако не являются первичной причиной патологии желудка. Скорее всего, поражение слизистой оболочки желудка инициирует ответ аутореактивных Т-клеток, которые продуцируют аутоантитела, усиливающие повреждение эпителия желудка. Когда общее количество клеток, секретирующих внутренний фактор, падает ниже порогового уровня (а также истощается резерв витамина B12), развивается анемия. В экспериментах на животных с аутоиммунным гастритом, опосредованным Т-клетками CD4+, образуются аутоантитела, напоминающие аутоантитела при пернициозной анемии. Это подтверждает первостепенную роль Т-клеточного иммунитета. Как правило, пернициозная анемия сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, особенно аутоиммунным тиреоидитом и воспалением надпочечников.

Склонность к развитию множественных аутоиммунных заболеваний, включая пернициозную анемию, обусловлена специфическими вариантами последовательности NALP1 — гена врожденного иммунного рецептора, картированного на хромосоме 17р13.

Дефицит витамина В12 ассоциируется не только с пернициозной анемией, но и с другими заболеваниями. Большинство из них связано с нарушением абсорбции витамина B12. При ахлоргидрии и нарушении секреции пепсина (что наблюдается у некоторых пожилых) витамин B12 с трудом отделяется от белков пищи. После резекции желудка внутренний фактор не поступает в подвздошную кишку. При утрате экзокринной функции поджелудочной железы витамин B12 не может высвобождаться из комплекса R-B12. Резекция подвздошной кишки или ее диффузное заболевание может удалить или повредить участок абсорбции комплекса IF-B12. Ленточные черви способны конкурировать с организмом-хозяином за витамин В12 и индуцировать его дефицит.

В некоторых ситуациях, например во время беременности, при гипертиреозе, хронической инфекции и диссеминированной злокачественной опухоли, повышенная потребность в витамине В12 может вызвать относительный дефицит его даже при нормальной абсорбции.

г) Морфология. Результаты исследования костного мозга и крови при пернициозной анемии сходны с описанными ранее для всех межобластных анемий. В желудке обычно обнаруживается диффузный хронический гастрит. Наиболее характерным изменением является атрофия фундальных желез желудка, захватывающая как главные, так и париетальные клетки, причем последние практически отсутствуют. Железистые эпителиальные клетки замещены секретирующими слизь бокаловидными клетками, напоминающими клетки, которые выстилают толстую кишку. Эта форма метаплазии носит название интестинализации. Некоторые клетки и их ядра увеличиваются в 2 раза, межобластные изменения аналогичны таковым в костном мозге. Со временем язык может стать гладким, лоснящимся, мясистым (атрофический глоссит).

Атрофия слизистой оболочки желудка и метапластические изменения обусловлены аутоиммунитетом, а не дефицитом витамина В12, поэтому парентеральное введение витамина В12 корригирует межобластные изменения в костном мозге и эпителиальных клетках пищеварительного тракта, но атрофические изменения в желудке и ахлоргидрия продолжают персистировать.

Поражения центральной нервной системы обнаруживаются в 75% случаев полностью развившейся пернициозной анемии, однако могут быть и в отсутствие явных гематологических изменений. Значимые изменения обнаруживаются в спинном мозге, где происходит демиелинизация дорсальных и латеральных путей, иногда с последующей утратой аксонов. Эти изменения приводят к спастическому параличу, сенсорной атаксии и тяжелым парестезиям в нижних конечностях. Реже происходят дегенеративные изменения в ганглиях задних корешков и периферических нервах (см. главу 28).

д) Клинические признаки. Вначале пернициозная анемия протекает без явных симптомов, поэтому к моменту обращения пациента к врачу анемия часто уже имеет тяжелую степень. В отсутствие лечения заболевание прогрессирует.

Признаки, на основании которых ставят диагноз «пернициозная анемия»:
(1) мегалобластная анемия от умеренной до тяжелой степени;
(2) лейкопения с присутствием гиперсегментированных гранулоцитов;
(3) низкий уровень витамина B12 в сыворотке;
(4) повышенный уровень гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в сыворотке.

Диагноз подтверждается резким увеличением количества ретикулоцитов и возвращением уровня гематокрита к норме начиная приблизительно с 5-го дня после парентерального введения витамина В12. Антитела к внутреннему фактору, содержащиеся в сыворотке, высокоспецифичны для пернициозной анемии. Наличие антител к внутреннему фактору в большей степени свидетельствует о пернициозной анемии, чем наличие или отсутствие дефицита потребления витамина B12.

Лица с атрофическими или метапластическими изменениями слизистой оболочки желудка, ассоциированными с пернициозной анемией, подвержены повышенному риску развития карциномы желудка. Как было указано ранее, у лиц с дефицитом витамина В12 уровень гомоцистеина в сыворотке повышен. Такое повышение — фактор риска развития атеросклероза и тромбоза, и есть мнение, что дефицит витамина B12 повышает частоту сосудистой патологии. При парентеральной или высокодозной терапии витамином B12 per os анемию удается излечить, а периферические неврологические изменения начинают регрессировать или по меньшей мере не прогрессируют. Однако изменения слизистой оболочки желудка и риск развития рака желудка сохраняются.

Схема всасывания витамина В12

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) анемии при дефиците фолиевой кислоты"

Оглавление темы "Патогенез анемий":
  1. Механизмы развития (патогенез) серповидно-клеточной анемии
  2. Механизмы развития (патогенез) бета-талассемии
  3. Механизмы развития (патогенез) альфа-талассемии
  4. Механизмы развития (патогенез) пароксизмальной ночной гемоглобинурии
  5. Механизмы развития (патогенез) иммуногемолитической анемии
  6. Механизмы развития (патогенез) мегалобластной анемии
  7. Механизмы развития (патогенез) пернициозной анемии
  8. Механизмы развития (патогенез) анемии при дефиците фолиевой кислоты
  9. Механизмы развития (патогенез) железодефицитной анемии
  10. Механизмы развития (патогенез) анемии из-за хронического заболевания

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: