Теперь стало известно, что большинство эффектов цАМФ, если не все, в любом случае осуществляются через протеинкиназу А, которая фосфорилирует различные ключевые белки и ферменты. Фосфорилирование — это процесс переноса фосфатной группы на определенный фермент. Этот перенос является базовой метаболической реакцией, которая может увеличивать интенсивность сигнала.

Каждая протеинкиназа состоит из двух субъединиц: регуляторной (Р) и каталитической (К). Когда цАМФ взаимодействует с неактивной протеинкиназой, он связывается с Р-субъединицей, и высвобождается активная киназа — К-субъединица: (Р2 + К2) + 2цАМФ => 2РцАМФ + 2К.

На молекулярном уровне активная протеинкиназа катализирует перенос конечной фосфатной группы от АТФ на сериновые и треониновые окончания белковых субстратов, что ведет к фосфорилированию и модификации свойств этих белков, обеспечивая таким образом последующие реакции. В различных клетках ПкА существует в 2 изоформах; в клетках сердца доминирует ПкА 11.

Предположительная фиксация этой киназы с помощью АКАР к определенным органеллам, таким как СР, объясняет феномен распределения цАМФ, т.к. фиксированная ПкА нуждается в локальном повышении цАМФ даже при неизменной концентрации в цитозоле. Кроме того, система G-белка может не равномерно распределяться по сарколемме, а располагаться в определенных областях.

Таким образом, можно предположить, что существует только одна специфическая субчастица цАМФ, которая отвечает за повышение контрактильной активности.
Распределение циклического АМФ и протеинкиназы А. Второй и третий мессенджеры не просто равномерно распределены по цитозолю. Появляется все больше подтверждений того, что существует субклеточное распределение цАМФ и мессенджера ПкА, при котором важная роль принадлежит структурному или ПкА-связывающему белку, поэтому ПкА расположена рядом со своей мишенью.

Таким образом, во время бета-адренергической стимуляции происходит субсарколеммное формирование цАМФ с вовлечением мультимолекулярного сигнального комплекса ПкА, ПкА-связывающих белков и изоформы фосфодиэстеразы (ФДЭ) 4.

Далее происходит цепь событий, связанных с активацией кальциевых каналов L-типа в сердце при взаимодействии также с фосфорилированием RyR.
Предполагают, что последовательность событий, ведущих к положительным инотропным эффектам катехоламинов, выглядит следующим образом.

Катехоламиновая стимуляция => Р-рецептор => молекулярные изменения => присоединение ГТФ к а-субъединице G-белка => стимулирование ГТФ-альфа-субъединицей аденилилциклазы => формирование цАМФ из АТФ => активация цАМФ-зависимой ПкА, локально связанной с АКАР => фосфорилирование сарколеммного белка р27 => увеличение количества Са2+, входящих через открывающиеся потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа => повышение кальцийвызванного высвобождения кальция через рианодиновый рецептор СР, связанного с фосфорилированием рианодинового рецептора —» повышенное и более быстрое увеличение концентрации внутриклеточного свободного Са2+ => повышение взаимодействия кальция и ТрС с деингибированием влияния тропомиозина на взаимодействие актина и миозина => повышение частоты и числа взаимодействий поперечных мостиков с увеличением миозиновой АТФазной активности => повышение частоты и пика развиваемой силы.

Увеличение люзитропного (расслабляющего) эффекта является последствием повышения ПкА-зависимого фосфорилирования фосфоламбана. Повышение фосфорилирования TpI также может помочь десенсибилизировать контрактильный аппарат к Са2+.

- Читать далее "Бета-агонист рецептора киназы и аррестин. Бета2-адренергические эффекты"