Холинергическая сигнальная система. Распределение циклического ГМФ

Парасимпатическая стимуляция снижает ЧСС, т.е. обладает отрицательным инотропным действием. Основные признаки ее сигнальной системы похожи на бета-1-адренергическую систему. Также есть внеклеточный первый мессенджер (ацетилхолин), рецепторная система (холинергический мускариновый рецептор), сарколеммная сигнальная система (система G-белка, особенно Gi) и второй мессенджер (цГМФ).

Миокардиальный мускариновый рецептор специфично связан с активностью окончаний блуждающего нерва. Стимуляция рецептора ведет к отрицательной хронотропной реакции, которую можно подавить атропином. NO способствует проведению холинергического сигнала на двух уровнях: (1) нервные окончания; (2) активность ферментной системы, продуцирующей цГМФ.
Нейрорегулины — это факторы роста, которые поддерживают активность мускаринового рецептора, сохраняя таким образом баланс нормальной парасимпатической модуляции при избыточной бета-адренергической стимуляции.

Вагусное влияние на частоту сердечных сокращений. цГМФ при вагусной стимуляции выступает вторым мессенджером, как цАМФ при бета-адренергической стимуляции. Заметим, что аналоги цГМФ, проникающие в клетку, обладают антиадренергическими эффектами. Холинергическая стимуляция мускаринового рецептора второго подтипа (М2) активирует гуанилил(= гуанилат = гуанил)циклазу для формирования цГМФ с последующей стимуляцией про-теинкиназы G, что ведет к подавляющему влиянию на сердце: снижению ЧСС и отрицательному инотропному ответу.

Эти эффекты в большей степени достигаются путем изменения проникновения Са2+ через кальциевые каналы L-типа и подавлением внутреннего цикла кальция. Дополнительно стимуляция М2-рецептора идет через Gi с целью снижения активации Gs, которая происходит при связывании р-рецепторов. Таким образом, блуждающий нерв обладает двойным влиянием на второй мессенджер — подавляет формирование цАМФ и увеличивает цГМФ, что служит одним из нескольких объяснений симпатического/парасимпатического взаимодействия. В СУ формирование цГМФ может осуществляться не только через гуанилилциклазу, но также и через мускарин-зависимое образование NO.

циклическая гмф

В настоящее время установлены две локализации цГМФ: корпускулярный, или субсарколеммный, пул и растворенный, или цитозольный, пул. Корпускулярный цГМФ активируется натрийуретическими пептидами (НУП), такими как мозговой НУП (МНУП), а растворенный пул активируется NO и холинергической стимуляцией. цГМФ расщепляется ФДЭ-5, которая стала известна в результате блокады силденафилом и похожими веществами, повышающими вазодилатацию в половом члене (последние данные выявили более широкий терапевтический потенциал силденафила).

Таким образом, силденафил, аккумулируя цГМФ, борется с губительной чрезмерной адренергической стимуляцией контрактильной функции. Силденафил через цГМФ может подавлять чрезмерное увеличение ЛЖ в ответ на сужение аорты (Ао). Другой мессенджер цГМФ — протеинкиназа G, как и ПкА, располагается рядом со своей мишенью, чтобы контролировать субстратное фосфорилирование. Белок, удерживающий протеинкиназу G, подобен АКАР для цАМФ, и приводит к совместному плотному субклеточному расположению и регуляции противоположных активностей цАМФ и цГМФ, а отсюда — к балансу между адренергической и холинергической регуляциями.

В отрицательном инотропном эффекте вагусной стимуляции задействованы следующие механизмы: (1) снижение ЧСС (отрицательный феномен Тrерре); (2) блокирование формирования цАМФ; (3) прямое отрицательное инотропное действие, опосредованное цГМФ. Продолжаются споры на тему, отвечают ли ткани желудочков на воздействие мускариновых агонистов так же, как ткани предсердий при одинаковой плотности рецепторов.

Однако, если учитывать петли давление-объем и кривую отношения давление/объем как показатели контрактильной функции, вагусная стимуляция у людей значительно снижает этот показатель, не зависящий от нагрузки.

Другой составляющей симпатического/парасимпатического взаимодействия являются терминальные симпатические нейроны. Здесь пресинаптический М2-рецептор подавляет высвобождение НА. Кроме того, адренергические и холинергические стимулы оказывают важные и часто противоположные эффекты на ионные каналы и функцию сердца.

Наличие механизмов, отвечающих за тормозящее влияние вагусной стимуляции на ЧСС, инотропность и аритмогенность, свидетельствует о том, что «ограничение» бета-адренергической стимуляции — желательное явление. В противном случае возможен риск, что интенсивная бета-адренергическая стимуляция чрезмерно повысит ЧСС или инотропность или спровоцирует потенциально фатальные аритмии.

- Читать далее "Сигнальная система оксида азота. Реактивный кислород как сигнальная система"

Оглавление темы "Регуляция сокращения сердца":
1. Кальциевые каналы кардиомиоцитов. Молекулярная структура кальциевых каналов L-типа
2. Типы кальциевых каналов мышц клеток. Ионный обмен и насосы
3. Частота сердечных сокращений и Na+/Ca2+-обмен. Бета-адренергические системы сердца
4. Нейромодуляция. Подтипы бета-адренорецепторов
5. Ингибирующий G-белок. Подтипы альфа адренорецепторов
6. Аденилилциклаза сердца. Подавление аденилилциклазы
7. Циклическая АМФ-зависимая протеинкиназа. Физиологические бета-адренергические эффекты
8. Бета-агонист рецептора киназы и аррестин. Бета2-адренергические эффекты
9. Холинергическая сигнальная система. Распределение циклического ГМФ
10. Сигнальная система оксида азота. Реактивный кислород как сигнальная система

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: