1. Таргетная биотерапия при раке молочной железы
2. Таргетная биотерапия при раке предстательной железы
3. Таргетная биотерапия при раке щитовидной железы
4. Таргетная биотерапия при раке легкого
5. Таргетная биотерапия при раке почки
6. Таргетная биотерапия при множественной миеломе
7. Таргетная биотерапия при лимфоме
8. Список использованной литературы

Ежегодно в США диагностируют более одного миллиона случаев рака, и более половины из них разовьется до стадии метастазов в скелет. Костные метастазы могут быть проявлением ранее не диагностированной злокачественной опухоли, а также предвестником смерти от терминальной стадии онкологического заболевания. Два наиболее распространенных первичных очага МПК — рак молочной железы и рак предстательной железы, на долю которых приходится 80% случаев. Такая связь логична, поскольку два этих заболевания являются наиболее распространенными первичными опухолями.

Дополнительные источники МПК — рак легких, почек, толстой кишки и щитовидной железы. Множественная миелома и лимфома/лейкемия встречаются реже, но также имеют тенденцию к развитию костных поражений. Несколько важных принципов метастазирования были выяснены и признаны достаточно универсальными для всех патологий. Механизм метастазирования включает четыре ключевых этапа: (1) рост первичной опухоли и ангиогенез; (2) интравазацию и распространение по сосудистой и/или лимфатической системе; (3) задержку и экстравазацию опухолевых клеток во вторичном очаге (в нашем случае — в кости); (4) выживание и пролиферацию метастатических опухолевых клеток.

Исследования на животных моделях показали, что миллион опухолевых клеток попадает в кровоток из первичной опухоли, но при этом образуется лишь несколько микрометастазов. Существует множество теорий, объясняющих этот, казалось бы, неэффективный процесс. Одна из теорий предполагает, что подмножество опухолевых субклонов отвечает за прохождение всех этапов метастазирования, и, если их нет, клетка подвергнется апоптозу.

Согласно другой теории, большинство клеток первичной опухоли, прежде чем обрести метастатический потенциал, должны получить множество генетических аномалий, так называемую метастатическую подпись. Независимо от того, идет ли речь о небольшом подмножестве или о более универсальных изменениях, исследования убедительно свидетельствуют о генетических изменениях, которые в первую очередь влияют на распространение опухоли. Например, повышенная активация Ras запускает путь Raf-MEK-ERKMARK, который приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации.

Еще одна особенность выживания опухолевых клеток — способность избегать иммунологического распознавания. Приобретая свойства клеток, сходных с остеобластами или эндотелиальными клетками, васкулогенная мимикрия может сделать опухолевые клетки более инвазивными и устойчивыми к местному иммунитету хозяина.

Взаимодействие между опухолевыми клетками и ВКМ — критический шаг в метастатическом процессе. Инвазия требует, чтобы первичные опухолевые клетки отделились друг от друга, взаимодействовали с белками матрикса, разрушали матрикс и мигрировали через него, чтобы достичь кровеносного сосуда или лимфатического русла.

Кость обладает высоким потенциалом для формирования метастазов отчасти благодаря активной сосудистой сети костного мозга. Кроме того, кость содержит пролиферативное количество факторов роста, особенно во время фаз костного метаболизма. TGFp, инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов, PDGF и костные морфогенные белки (BMP) могут способствовать пролиферации опухолевых клеток, хемотаксису и предотвращению апоптоза. В этот процесс тесно вовлечены многочисленные хемокины. CXCL12, известный как стромальный клеточный фактор 1, вырабатывается стромальными клетками костного мозга, как следует из названия.

Когда CXCL12 связывает CXCR4 на опухолевых клетках, он направляет опухолевую клетку на хоуминг и закрепляется в кости. Когда CXCR4 нейтрализуется моноклональным антителом, метастазирование уменьшается; это пример терапевтического потенциала в выяснении конкретных молекулярных путей метастатического процесса.

Подобно процессу отсоединения от первичной опухоли, метастатические опухолевые клетки должны регулировать экспрессию молекул клеточной адгезии (CAM), чтобы прикрепиться к эндотелиальным клеткам сосудов органа-хозяина для подготовки к инвазии и прорастанию. Кадхерины, селектины и интегрины — классы молекул клеточной адгезии, которые участвуют в этом процессе. Попадая во вторичный орган, метастатические опухолевые клетки вызывают нарушение регуляции матрикс-деградирующих ферментов, называемых матриксными металлопротеиназами.

Повышая проницаемость базальной мембраны, этот процесс обеспечивает миграцию опухолевых клеток в дополнение к активации факторов подвижности, таких как IGF-1 и ИЛ-8. Наконец, метастатические опухолевые клетки нуждаются в кровоснабжении и активируют нерегулируемый ангиогенез.

а) Таргетная биотерапия при раке молочной железы. Новая и перспективная мишень в профилактике метастазирования рака молочной железы в кости — ИЛ-8. Повышенные уровни ИЛ-8 наблюдались в различных клеточных линиях рака молочной железы in vitro, а также в плазме крови пациентов с метастазами в кости. Было показано, что клеточные линии рака молочной железы, экспрессирующие высокий уровень ИЛ-8, способствуют развитию агрессивных опухолей в костях in vivo, в отличие от линий с пониженным уровнем экспрессии ИЛ-8.

Кроме того, было показано, что пациенты с высоким уровнем ИЛ-8 в сыворотке крови имеют более низкую выживаемость при рецидиве, что ИЛ-8 — прямой стимулятор остеокластогенеза и резорбции кости, причем этот механизм не зависит от пути RANKL. ИЛ-8 напрямую стимулирует остеокласты, а также их клетки-предшественники через активацию CXCR1 — рецептора ИЛ-8, расположенного на зрелых остеокластах и клетках-предшественниках остеокластов. Таким образом, терапия анти-ИЛ-8 может оказаться полезной для профилактики метастазирования рака молочной железы в кости.

Другая перспективная мишень в профилактике рака молочной железы в кости, особенно у пациентов с сопутствующими воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, — ИЛ-17А. Исследования показали, что хроническое воспаление может приводить к развитию различных видов злокачественных новообразований, а пациентки с раком молочной железы и воспалительным артритом имеют худший прогноз и меньшую выживаемость по сравнению с пациентками без сопутствующего аутоиммунного заболевания. ИЛ-17А — провоспалительный цитокин, который, в свою очередь, может стимулировать высвобождение ряда других цитокинов, включая ИЛ-6 и ИЛ-8, помогая проявлению его провоспалительных эффектов.

ИЛ-17А связывают с увеличением частоты метастазирования при раке молочной железы, а также других видах рака. Было показано, что антитела, направленные против ИЛ-17А, снижают частоту метастазирования рака молочной железы в кости in vivo, а также инвазивность клеточных линий рака молочной железы in vitro. Предполагают, что это связано со снижением уровня CXCL12/SDF-1, который, как известно, участвует в метастазировании рака и активно используется в качестве мишени для лечения различных видов рака.

Последняя новая многообещающая стратегия лечения метастатического рака молочной железы с поражением костей — рекомбинантный лиганд Apo2/TNF-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд (Apo2L/TRAIL). Эта стратегия лечения направлена на сами опухолевые клетки, а не на компоненты костного микроокружения, образующие для метастазирования в кости нишу, которая регулирует способность рака к метастазированию. Apo2L/TRAIL — член семейства фактора некроза опухоли, индуцирующий апоптоз в различных линиях раковых клеток и, по-видимому, преимущественно нацеленный на опухолевые клетки, а не на здоровые, что делает его более специфичным для опухоли, в отличие от других вариантов терапии, сопровождающихся многочисленными системными побочными эффектами.

Рекомбинантный человеческий лиганд апоптоза 2/лиганд апоптоз-индуцирующего фактора некроза опухоли (rhApo2L/TRAIL) представляет собой оптимизированную растворимую форму эндогенного лиганда, индуцирующего апоптоз, который, как было установлено, обладает противоопухолевой активностью как в моделях in vitro, так и in vivo. Кроме того, было показано, что он эффективен как при самостоятельном применении, так и в комбинации с более традиционными методами лечения. Клинические испытания показали, что rhApo2L/TRAIL в целом хорошо переносится и безопасен как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. В недавнем исследовании изучался эффект лечения rhApoL2/TRAIL как отдельно, так и в комбинации с ингибитором RANKL — более традиционным методом лечения костных метастазов.

Было обнаружено, что терапия rhApoL2/TRAIL на животной модели рака молочной железы быстро уменьшает опухолевую массу в скелете. Кроме того, добавление ингибитора RANKL еще больше уменьшило поражение костей. Этот новый перспективный вариант терапии пациентов с метастазами в кости может стать эффективным дополнением к традиционному лечению подобной категории больных.

б) Таргетная биотерапия при раке предстательной железы. Костные морфогенетические белки (BMP) относятся к суперсемейству TGFp и играют важную роль в росте и развитии скелета. BMP обнаруживаются как в первичных опухолях, так и в метастазах в кости при раке предстательной железы. Таким образом, предполагается, что BMP-опосредованные пути вовлечены в остеобластическое метастазирование рака предстательной железы. Считают, что BMP способствуют метастазированию рака предстательной железы в кости, стимулируя клеточную миграцию и инвазивность клеток рака предстательной железы.

Кроме того, было показано, что сверхэкспрессия антагониста BMP (ноггин) в клеточных линиях рака предстательной железы также подавляет метастазирование в кости в мышиной модели. Таким образом, таргетное воздействие на BMP может играть важную роль в предотвращении метастазирования рака предстательной железы в кости.

Сигнальный путь Wnt связан с различными видами рака, в том числе с раком желудочно-кишечного рака и генитоуринарной зоны, включая рак предстательной железы. Белки Wnt связываются с рядом рецепторных комплексов и в конечном итоге индуцируют активность β-катенина. Сигнальный путь Wnt необходим для роста скелета и, как было показано, участвует в метастазировании рака предстательной железы в кости. Было показано, что белки Wnt повышают экспрессию костного морфогенетического белка-4 (BMP-4) и костного морфогенетического белка-6 (BMP-6) в клеточных линиях рака предстательной железы, и эта экспрессия BMP способствует проостеобластической активности белков Wnt.

Однако белки Wnt также опосредуют остеобластическую активность через BMP-независимые пути, что указывает на то, что белки Wnt могут быть потенциальной мишенью в лечении метастазов рака предстательной железы в кости.

в) Таргетная биотерапия при раке щитовидной железы. Ангиогенез играет важную роль в способности опухолевых клеток к росту и метастазированию и, как считается, имеет большое значение в развитии более агрессивных видов рака щитовидной железы. VEGF является эндотелий-специфическим митогеном и играет ключевую роль в опухолевом ангиогенезе при карциноме щитовидной железы, а также в пролиферации опухолевых клеток через последующую активацию тирозинкиназ. В целом тирозинкиназы стимулируют опухолевую пролиферацию, ангиогенез, инвазивность и метастазирование.

Несколько ингибиторов киназ уже более десяти лет используют для лечения метастатического рака щитовидной железы, устойчивого к радиоактивному йоду. Полученные данные свидетельствуют об эффективности ингибиторов киназ в отношении заболеваний солидных органов и общей выживаемости.

Обнаружение мутаций в тирозинкиназах RET и RAS, играющих роль в онкогенезе, и ингибирование рецепторов факторов роста, таких как рецептор VEGF, при раке щитовидной железы привело к первым исследованиям, в которых рассматривались эти средства для лечения метастатического рака щитовидной железы. Тирозинкиназы влияют на регуляцию как раковых, так и нераковых клеток, поэтому воздействие на нижележащие мишени может обеспечить более специфический для опухоли эффект и помочь ограничить системную токсичность. Уровни матричной РНК и белка VEGF связаны с высокой митогенной активностью и усиленным ростом клеточных линий рака щитовидной железы.

Сверхэкспрессия VEGF при дифференцированном раке щитовидной железы коррелирует с плохим прогнозом, повышенным риском рецидива и большей вероятностью метастазирования. Исследования также показали стабилизацию заболевания, а также длительную ВБП у больных раком щитовидной железы, получавших анти-VEGF терапию. В настоящее время сорафениб, сунитиниб и ленватиниб — три наиболее распространенных ингибитора киназ, используемых в клинической практике для лечения метастатического рака щитовидной железы.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) стимулирует рост, пролиферацию и дифференцировку клеток. Мутации, приводящие к сверхэкспрессии EGFR, связаны с рядом онкологических заболеваний. Связывание EGFR с рецептором на поверхности клетки запускает несколько каскадов сигнальной трансдукции, в основном MAPK, Akt и JNK, что приводит к синтезу ДНК и пролиферации клеток. Сверхэкспрессия EGFR связана с прогрессированием агрессивной карциномы щитовидной железы [50], и была обнаружена повышенная экспрессия EGFR в метастатических опухолях щитовидной железы по сравнению с первичными опухолями. Кроме того, коэкспрессия эпидермального фактора роста (EGF) и EGFR также коррелирует с метастазами рака щитовидной железы в кости.

Нарушение сигнального пути EGFR снижает рост и инвазию клеток рака щитовидной железы in vitro. Гефитиниб — это низкомолекулярный ингибитор киназы, который специфически воздействует на сигнальный путь EGFR и в настоящее время клинически доступен для лечения метастатического рака щитовидной железы [54].

Специфическая мутация в гене BRAF (BRAFV600E) была тесно связана с онкогенезом при раке щитовидной железы. BRAF — посредник MAPK-пути, который регулирует дифференцировку, пролиферацию и выживание клеток. В последние годы этот путь стал объектом новых терапевтических мишеней, которые в настоящее время находятся в стадии клинических исследований.

Недавно полученные данные о значимости EGFR, VEGF и BRAF/MAPK-путей в онкогенезе рака щитовидной железы открыли новые возможности для таргетной терапии, однако пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы, метастазирующим в кости, по-прежнему имеют в целом плохой прогноз по сравнению с пациентами с изолированным висцеральным метастатическим заболеванием. К сожалению, клинические исследования, посвященные изучению эффективности новой таргетной терапии, не позволяют объективно оценить ее возможности при метастатическом поражении костей.

Отчасти это связано с тем, что критерии RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях), часто используемые во многих клинических исследованиях, считают подавляющее большинство костных метастазов недоступными для измерения, поскольку они превышают 10 мм и не имеют мягкотканного компонента. В результате в настоящее время мы не располагаем данными о реагировании метастатических поражений костей на таргетную терапию. Случайные сообщения свидетельствуют о том, что ответ костной ткани не столь устойчив, как ответ висцеральных органов. Современные рекомендации NCCN рекомендуют для лечения метастатического поражения костей при раке щитовидной железы костно-специфические препараты, такие как деносумаб и золедроновая кислота (обсуждаются в этой статье на сайте), наряду с местной адъювантной терапией (например, лучевой и/или хирургической) и таргетной терапией киназами. Этот подход предполагает, что данные не подтверждают преимущества какого-либо одного метода лечения над другими.

Таким образом, остается открытым вопрос об эффективности имеющихся в настоящее время молекулярных мишеней в отношении поражения костей.

г) Таргетная биотерапия при раке легкого. Рак легких возникает в богатой сосудами и хорошо насыщенной кислородом среде с активным воздействием токсичных элементов. Курение сигарет — хорошо известный основной фактор риска развития рака легких. Для многих видов рака существует длительный латентный период между диагностикой первичной опухоли и развитием метастатического заболевания. Рак легкого, однако, часто не имеет такого латентного периода, и это позволяет предположить, что клетки первичной опухоли адаптированы для выживания в отдаленных участках лучше, чем другие карциномы.

Причиной этого могут быть несколько особенностей рака легкого: (1) токсическое воздействие, ответственное за первоначальное развитие опухоли, может приводить к появлению дополнительных прометастатических мутаций; (2) многие виды рака легкого диагностируются на поздних стадиях.

При средней общей выживаемости менее 6 мес алгоритмы лечения НМРЛ не включают стандартную стратегию проспективного скрининга для выявления МПК. Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) рекомендует проводить сцинтиграфию при наличии боли в костях, гиперкальциемии или повышении уровня щелочной фосфатазы. События, связанные со скелетом, определяемые как патологический перелом, компрессия спинного мозга, паллиативная ЛТ или хирургическое вмешательство на костях, определяют продолжительность жизни пациентов с НМРЛ.

Как и многие другие опухоли солидных органов, клетки рака легкого имеют четкие предпочтения в отношении тканей, в которые они метастазируют, — так называемый тканевой тропизм. Способность первичных опухолевых клеток адаптироваться в отдаленных органах для будущей колонизации была названа развитием «преметастатической ниши». Есть основания полагать, что опухолевые клетки проходят вышеупомянутые этапы метастазирования через взаимодействие со стромальным окружением как в первичном очаге, так и в месте метастазирования. Роль мезенхимальных стволовых клеток в опухолево-стромальном взаимодействии — важная область исследования.

У пациентов с нелеченым раком легкого без костных метастазов наблюдаются изменения в пластичности мезенхимальных стволовых клеток, что предрасполагает к остеолизу костей. Эти опухолево-стромальные взаимодействия имеют решающее значение для метастатического процесса и являются важной потенциальной областью терапевтического вмешательства.

Хотя существуют данные, позволяющие предположить наличие преметастатических условий в костном мозге, среда костного мозга имеет ряд молекулярных особенностей, благоприятных для развития микрометастазов рака легкого [59]. Взаимодействие между остеокластами и остеобластами способствует деградации костной ткани, в результате чего высвобождаются связанные с внеклеточным матриксом факторы роста. Они, в свою очередь, способствуют росту опухолевых клеток.

Примеры секретируемых опухолью факторов, стимулирующих активность остеобластов и остеокластов, — интерлейкины (ИЛ-1 и ИЛ-6), RANKL, белок, связанный с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и макрофагальный воспалительный белок 1а (MIP-1α).

Секреция остеокластических факторов, индуцированная опухолью, запускает порочный круг резорбции кости, опосредованной остеокластами. Кроме того, происходит протеолитическая деградация костного матрикса за счет секреции опухолью матриксных металлопротеиназ и других протеаз, выделяемых при взаимодействии опухоли и стромы. В свою очередь остеокласты высвобождают из костного матрикса TGFβ и инсулиноподобный фактор роста 1, которые стимулируют выработку PTHrP и, следовательно, способствуют росту опухоли. PTHrP стимулирует активность остеокластов, предотвращает апоптоз остеокластов и усиливает реабсорбцию кальция в почечных канальцах.

Опухолевые клетки обеспечивают локальную резорбцию костной ткани путем активации предшественников остеокластов. Процесс остеокластогенеза регулируют RANKL/RANK/OPG. RANKL, член семейства фактора некроза опухоли, экспрессируется на поверхности остеобластов и остеоцитов и высвобождается активированными Т-клетками. RANKL связывает RANK, присутствующий на остеокластах и предшественниках остеокластов, и активирует NF-kB, фактор транскрипции, который также активируется в клетках рака легкого под действием EGFR/онкогенного K-ras. Повышенная экспрессия RANKL индуцирует образование и активацию остеокластов, что усиливает резорбцию костной ткани и локальное разрушение костей. OPG — растворимый гликопротеин, который связывает RANKL и конкурентно ингибирует взаимодействие RANK-RANKL.

Таргетное воздействие на этот путь стало предметом пристального исследовательского интереса в отношении всех МПК при солидных опухолях. Бисфосфонаты, синтетические аналоги пирофосфата, — антиостеокластические средства, ингибирующие опосредованную остеокластами резорбцию кости. Было показано, что золедроновая кислота уменьшает количество ССС. В последнее время проводятся исследования, направленные непосредственно на путь RANKL/RANK/OPG. Деносумаб, моноклональное антитело, которое связывает и нейтрализует RANKL и тем самым подавляет функцию остеокластов, был одобрен для использования с целью предотвращения ССС у пациентов, страдающих от МПК при солидных опухолях.

В исследовании III фазы золедроновая кислота сравнивалась с деносумабом у пациентов с множественной миеломой или солидными опухолями (40% из которых составляли НМРЛ); при стратификации по типу опухоли не было выявлено статистически значимой разницы между двумя видами терапии по времени до первого ССС.

Применение бисфосфонатов при НМРЛ было ограничено по сравнению с другими видами рака солидных органов; отчасти это может быть связано с присущей этому классу препаратов нефротоксичностью. Кроме того, предшествующая нефротоксичность цисплатина и связанный с курением атеросклероз могут ограничивать соотношение терапевтического риска и пользы.

Другой потенциально важный медиатор в опухолево-стромальном взаимодействии — EGF, который напрямую стимулирует пролиферацию опухолевых клеток и опосредованно создает в костной строме условия, благоприятные для метастазирования. Гефитиниб, ингибитор EGFR, может блокировать активацию остеокластов путем ингибирования EGF-сигнала в костных стромальных клетках. Опухолевые клетки выделяют три EGF-подобных фактора: гепарин-связывающий EGF, амфирегулин (AREG) и трансформирующий фактор роста альфа (TGFα); они активируют EGFR-путь в остеобластах и снижают экспрессию OPG. Таким образом, активация этого конкурентного ингибитора остеокластогенеза RANK-RANKL теоретически должна разрушить этот порочный круг. Более того, существуют данные об остеобластических реакциях у пациентов, принимавших EGF — ингибиторы тирозинкиназы, однако механизм и последствия этого явления изучены недостаточно.

д) Таргетная биотерапия при раке почки. Ввиду неэффективного ответа ПКК на традиционную химиотерапию стандартом терапии системного заболевания стали альтернативные варианты лечения. Основной метод лечения неметастатического заболевания — только хирургическое вмешательство. До недавнего времени очень немногие системные препараты были одобрены для первой линии терапии изолированного заболевания почек. До 2005 г. иммунотерапия с использованием высоких доз ИЛ-2 и интерферона а была стандартным методом лечения местнораспространенных или диссеминированных форм ПКК. Эти методы лечения пациенты переносят плохо вследствие побочных эффектов, они показали лишь скромное улучшение выживаемости — около 3 мес по сравнению с плацебо.

Начиная с 2005 г. стали доступными таргетные методы лечения ПКК. Считалось, что большинство из них действуют за счет ингибирования VEGF-опосредованного пути, регуляция которого, как полагают, нарушается в результате дисфункции гена VHL. Бевацизумаб, анти-VEGF-антитело, был впервые одобрен для применения у пациентов с раком толстой кишки в 2004 г. Было установлено, что у пациентов с ПКК он дает умеренный ответ, и в 2009 г. он был одобрен для комбинированного применения совместно с интерфероном а у пациентов с ПКК. В настоящее время это один из немногих препаратов, одобренных для первой линии лечения неметастатической ПКК. Основной побочный эффект этого антитела — повышенный риск тромбоэмболии.

Современная молекулярная таргетная терапия ПКК направлена на путь mTOR, участвующий в регуляции клеточного роста и клеточной пролиферации. В последнее время он находится в центре внимания исследователей в области терапии рака, поскольку этот путь, по-видимому, стал неотъемлемой частью клеточной пролиферации при некоторых видах рака. Считается, что этот путь частично регулирует поступление питательных веществ в клетку и ее окружение и, возможно, обеспечивает приток крови посредством ангиогенеза за счет увеличения трансляции HIF1α и HIF2α. Первая внутривенная форма ингибитора mTOR темсиролимуса была одобрена в 2007 г. для лечения метастатической ПКК, после чего в 2009 г. был одобрен пероральный ингибитор mTOR эверолимус. В рандомизированном клиническом исследовании было установлено, что темсиролимус улучшает выживаемость примерно на 3,5 мес по сравнению с монотерапией интерфероном α. Побочные эффекты также хорошо переносились пациентами.

В настоящее время этот препарат используют для пациентов с плохими прогностическими факторами риска или метастатической ПКК.

Существует несколько новых вариантов таргетной терапии, которые обещают стать перспективными в лечении метастатической ПКК. Несколько новых ингибиторов RTK, направленных на рецепторы тирозинкиназы, вовлеченные в патогенез ПКК, находятся в стадии разработки и ранних клинических испытаний. Аналогичным образом ведется работа по созданию более селективных ингибиторов VEGF. Предполагается, что эти новые молекулы имеют более низкий профиль побочных эффектов по сравнению с имеющимися в настоящее время препаратами, что может позволить использовать комбинированную терапию и более высокие дозы. В итоге это может способствовать повышению выживаемости и снижению частоты метастатического поражения костей.

К сожалению, все доступные на сегодняшний день препараты и даже некоторые новые, только что появившиеся на горизонте, являются цитостатическими, а не цитотоксическими средствами. В результате опухолевые клетки ПКК развивают резистентность, и болезнь неизбежно прогрессирует. В настоящее время для лечения метастатической ПКК необходимы препараты, вызывающие гибель клеток. В этой области есть определенные успехи. Наптумомаб эстафенатокс^ — это составной белок, который связывает раковые клетки и приводит к уничтожению клеток, активированных Т-клетками. Есть надежда, что он может стать эффективным средством лечения ПКК и других видов рака. Были также проведены исследования по индукции апоптоза в ПКК. Считается, что ингибирование пути mTOR частично работает через этот механизм. Аналогично таргетная терапия, направленная на ингибирование рецептора EGF, может работать через индукцию апоптоза клеток.

Недавние данные свидетельствуют о том, что кальцийчувствительный рецептор, присутствующий в здоровой почечной ткани, повышается при метастатической ПКК по сравнению с ПКК без метастазов или с метастазами в легкие. В тех же клетках, в которых наблюдалась регуляция рецептора, реагирующего на кальций, наблюдалась повышенная миграция клеток ПКК в условиях субстрата с высоким содержанием кальция. Эти результаты убедительно свидетельствуют о наличии молекулярных различий в ПКК, метастазирующей в кости, и о том, что могут существовать потенциальные мишени, специфически предотвращающие метастазирование в кости, например блокирование кальцийчувствительного рецептора у пациентов с высоким риском. Другие таргетные методы лечения, направленные именно на костную ткань, сосредоточены на белках, участвующих в пути ангиогенеза. Основанием для изучения этого пути послужило понимание того, что ПКК — опухоль с активным кровоснабжением и, по-видимому, в процессе роста зависит от сосудистой сети.

Семейство ангиопоэтинов — это набор белков, которые изучались как потенциальные мишени при метастатической ПКК. Как и семейство VEGF, они участвуют в росте сосудов и в разной степени демонстрируют повышенную экспрессию в ПКК. Есть основания полагать, что снижение уровня ангиопоэтина-1 и повышение уровня ангиопоэтина-2 связано с ухудшением прогноза. Молекулярные исследования клеточных линий подтвердили, что при ПКК с аффинностью к костям, по-видимому, повышена экспрессия Ang-2 и снижена экспрессия Ang-1.

Еще один белок, который влияет на прогноз и патогенез метастазов ПКК в кости, — семафорин-4D и его рецептор Plexin-B1. Семафорин-4D (Sema4D) — это белок, секретируемый и связывающийся с мембраной, который изначально был идентифицирован как клеточная сигнальная молекула, присутствующая на активированных Т-клетках. Считается, что активация Plexin-B1 через связывание Sema4D опосредована активацией c-Met, что, в свою очередь, приводит к миграции эндотелиальных клеток и формированию капилляров. Этот путь, по-видимому, не зависит от VEGF-опосредованного пути. Новые данные показали, что эта молекула участвует в сигнальных путях между остеокластами и остеобластами.

В частности, было показано, что она экспрессируется в высоких концентрациях на поверхности остеокластов, а также присутствует в супернатанте культивируемых остеокластов, в то время как ее рецептор Plexin-B1 был обнаружен на поверхности остеобластов. Было показано, что Sema4D снижает дифференцировку остеобластов и, соответственно, формирование костной ткани. Таким образом, эта молекула — потенциальная идеальная мишень для терапии, направленной на предотвращение ПКК-опосредованного разрушения костей и роста опухоли в костной ткани.

В последние годы были достигнуты определенные успехи в области иммунорегулирующей терапии метастатической ПКК. В частности, терапия, направленная на ингибитор контрольных точек CTLA4, показала клинические перспективы в лечении рефрактерной ПКК. Аналогичным образом мишени пути программируемой смерти-1 (PD-1) также показали скромную клиническую эффективность. В будущем нас ожидают большие перспективы, поскольку мы все глубже понимаем сложное взаимодействие между метастатической ПКК, микроокружением кости и иммунной системой в этом окружении.

Наконец, в последнее время удалось добиться определенных успехов в использовании биомаркеров для прогнозирования ответа пациента на терапию. Это может значительно помочь в лечении пациентов с ПКК, поскольку существует много препаратов для фармакотерапии, и трудно предсказать, какой из них будет наиболее эффективным для замедления роста опухоли. Работа в этой области еще продолжается, но потенциал помощи в лечении пациентов с ПКК высок.

е) Таргетная биотерапия при множественной миеломе. Одна из отличительных черт ММ и, возможно, главная проблема для хирургов-ортопедов — обширное разрушение костей. При поражении скелета повышенная продукция многочисленных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-3 и ИЛ-6) способствует остеокластической дифференцировке, а дополнительные факторы [фактор некроза опухоли альфа, фактор роста гепатоцитов (HGF) и VEGF] еще больше поддерживают выживание остеокластов и резорбцию кости. Клетки миеломы вырабатывают макрофагальный воспалительный белок 1а (МIР-1α), хемокин, участвующий в клеточной адгезии и миграции, который стимулирует выживание, пролиферацию и миграцию клеток миеломы. Индуцированная М1Р-1α экспрессия ИЛ-6 и RANKL клетками местного костного мозга может играть важную роль в остеокластогенезе и развитии скелетных поражений.

Одна из ключевых особенностей, способствующих выживанию клеток миеломы, — их способность создавать симбиотические отношения между собой и окружающей средой костного мозга. В настоящее время появилось несколько новых методов лечения, направленных именно на это взаимодействие. Есть основания полагать, что воздействие на костную ткань может не только уменьшить ССС при миеломе, но и повысить выживаемость. Это было показано на примере применения бисфосфонатов при миеломе: у пациентов, принимающих бисфосфонаты, отмечается улучшение выживаемости. В настоящее время бисфосфонаты стали стандартом лечения лизиса костей, вызванного миеломой. Было установлено, что бисфосфонаты уменьшают количество ССС у пациентов с миеломой, но не могут обратить вспять остеолитический процесс после его возникновения.

Один из клинически доступных препаратов, обладающих большим потенциальным терапевтическим эффектом при поражении костей при миеломе, — ингибитор RANKL деносумаб. Путь RANKL, OPG и RANK — неотъемлемая часть лизиса костей, наблюдаемого при всех метастатических поражениях костей, и миелома не исключение. В настоящее время проводятся клинические испытания II и III фаз по применению деносумаба у пациентов с миеломой в качестве альтернативы бисфосфонатам.

Среди других потенциальных мишеней, которые рассматриваются в качестве вариантов прямого ингибирования вызванного миеломой поражения костей, — Dickkopf-1 (Dkk-1) и склеростин. Dkk-1 ингибирует путь Wnt/p-катенин путем связывания с рецепторами LRP5/6. Ингибирование Wnt приводит к усилению разрушения кости через остеокластогенез и снижению образования костной ткани через уменьшение остеобластогенеза. Было показано, что антитела, направленные против Dkk-1, уменьшают остеолиз и увеличивают плотность костной ткани в мышиных моделях миеломы. В настоящее время проводятся клинические испытания потенциального ингибирования антителами Dkk-1 при метастатических поражениях и миеломе. Склеростин — еще один ингибитор пути Wnt/p-катенин, который исследуют в качестве мишени для предотвращения и регресса уменьшения костной массы у пациентов с остеопорозом.

Хотя он еще не применяется у онкологических больных, он также имеет большой потенциал в качестве таргетной терапии для предотвращения разрушения костей, вызванного неопластическими клетками, при ММ и других злокачественных новообразованиях.

Макрофагальный воспалительный белок 1α (MIP1-α) также стал потенциальной мишенью для лечения поражения костей при миеломе. Обнаружено, что его экспрессия повышена в клетках миеломы и у пациентов с большой опухолевой массой и остеолизом. Он также связан с выживаемостью клеток миеломы. Было показано, что антитела, направленные против MIP1-α, уменьшают опухолевую массу и остеолиз в животных моделях. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования эффективности ингибирования антителами у пациентов с остеолизом, вызванным миеломой.

ж) Таргетная биотерапия при лимфоме. Лимфома — это термин, используемый для описания широкой категории злокачественных новообразований, которые происходят из лимфоцитов здоровой иммунной системы человека. Существует множество подклассификаций этого разнообразного семейства новообразований, но две большие подкатегории включают лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому. Лимфома во многих случаях возникает в тканях лимфатических узлов, но также может развиваться de novo в костях и других органах, таких как печень. Как и множественная миелома, лимфома известна своей склонностью к поражению костного мозга. Переместившись в костный мозг, неопластические лейкоциты могут активировать остеокласт-индуцированную резорбцию костей через путь RANKL/RANK.

В настоящее время наиболее эффективная таргетная терапия при лечении лимфом (особенно В-клеточного типа) — анти-CD20 антитело ритуксимаб. Этот препарат дает хорошие клинические результаты как при костном, так и при внекостном поражении. К сожалению, во многих случаях клетки лимфомы вырабатывают устойчивость к этому антителу, и заболевание может прогрессировать после нескольких лет затишья.

Один из механизмов, который, по-видимому, вовлечен в резистентность клеток лимфомы к ритуксимабу, — взаимодействие между стромальными клетками костного мозга и неопластическими В-клетками. Недавний анализ показал, что стромальные клетки костного мозга способны усиливать резистентность В-клеток к анти-0020 терапии. Это взаимодействие между костным микроокружением и неопластическими В-клетками стало предметом новых исследований. Сигнальный путь между CXCL12 [также известным как стромальный клеточный фактор-1 (SDF1)] и его трансмембранным рецептором 0X0R4 был назван основным компонентом, участвующим в прикреплении и удержании лимфоцитов в костном мозге, а также в индуцированной стромальными клетками костного мозга хеморезистентности неопластических лимфоцитарных клеток.

В настоящее время в ряде исследований рассматривается возможность воздействия на этот сигнальный путь в качестве средства снижения хеморезистентности и усиления апоптоза неопластических лимфоцитов. Исследования in vitro и in vivo подтвердили, что ингибирование этого сигнального пути может вызывать гибель клеток лимфомы и увеличивать выживаемость в животных моделях В-клеточной лимфомы. Это один из хороших примеров того, как мишени костного микроокружения при гемопоэтических неопластических заболеваниях становятся основными направлениями таргетной терапии.

Работа над таргетной терапией лимфом еще не закончена и включает мишени, не относящиеся к костному микроокружению, такие как B0L2. Как при лимфоме, так и при миеломе микроРНК и их роль в патогенезе этих злокачественных образований также находятся в стадии изучения. Данные о том, что микроРНК также участвуют в сигнальных путях между гемопоэтическими неопластическими клетками и стромальными клетками костного мозга в костном микроокружении, подогрели интерес к этим микроРНК как к потенциальным терапевтическим мишеням.

Метастатическое поражение костей — частое явление при карциноме, особенно раке молочной и предстательной желез. Хотя добавление к схеме лечения таких пациентов костно-таргетных препаратов, таких как Зомета* (золедроновая кислота) и Эксджива* (деносумаб), улучшило показатели заболеваемости и смертности, у многих пациентов на фоне приема этих лекарств все еще развивается прогрессирующее поражение скелета. Необходимы дополнительные мишени для профилактики метастатического поражения костей. Исследования направлены на выявление дополнительных путей, на которые можно воздействовать, включая цитокины, белки, способствующие ангиогенезу, и ряд других факторов. Идентификация новых биомишеней позволит расширить арсенал средств, помогающих предотвратить метастатическое поражение костей.

- Читать далее "Психология пациента с метастазами в костях - по руководству США"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 19.8.2026