Метастатическое поражение костей представляет собой проникновение опухоли из отдаленного очага в скелет, что приводит к росту поражения и в итоге к ослаблению структурного скелета вплоть до спонтанных переломов. Злокачественная опухоль сама по себе не способна вызвать прямую утрату костной ткани и поэтому должна полагаться на привлечение остеокластов для создания полости, в которой она может расти.

Эти остеокласты происходят из моноцитов и частично стимулируются выработкой RANKL опухолевыми клетками и рядом других факторов.

Эти и другие факторы вызывают привлечение моноцитов на участок, прилегающий к опухоли, и превращение преостеокластов в остеокласты, которые, в свою очередь, создают полость для удержания разрастающегося метастаза. Вследствие этого феномена фармакотерапия направлена на предотвращение привлечения и активации остеокластов в связи с ростом метастатической опухоли.

В настоящее время для регуляции активности остеокластов используют два класса препаратов, каждый из которых направлен на различные компоненты активационного пути (рис. 1). К первому семейству относят бисфосфонаты, которые изменяют минерализацию костной ткани с помощью множества механизмов. Эти препараты, открытые более 40 лет назад, представляют собой химически стабильные аналоги пирофосфатных соединений, таких как неорганический пирофосфат, которые благодаря присущей им химической структуре специфически притягиваются к костям.

Они связываются непосредственно с гидроксиапатитовыми минералами, особенно в местах активной резорбции кости, а фармакокинетические различия между бисфосфонатами обусловливает их различная адсорбционная способность. После локализации на поверхности минералов они впоследствии поглощаются окружающими остеокластами. Неазотсодержащие бисфосфонаты первого поколения (например, клодроновая кислота) метаболически превращаются в негидролизуемые аналоги аденозинтрифосфата.

Эти аналоги нарушают утилизацию аденозинтрифосфата и активность митохондрий, что в итоге может привести к апоптозу остеокластов. Кроме того, азотсодержащие бисфосфонаты 2-го и 3-го поколений ингибируют фарнезилдифосфатсинтазу в пути синтеза мевалоната, вызывая накопление промежуточных субстратов, что нарушает внутриклеточную сигнализацию и активность остеокластов. Бисфосфонаты 2-го и 3-го поколений делятся на алкиламинобисфосфонаты [препараты 2-го поколения, такие как памидроновая кислота, алендроновая кислота (Алендронат*) и ризедроновая кислота, и препарат 3-го поколения (ибандроновая кислота)] и гетероциклические бисфосфонаты [препарат 3-го поколения (золедроновая кислота)].

Бисфосфонаты 3-го поколения отличаются от бисфосфонатов 2-го поколения тем, что азотная группа находится в боковой цепи R2, что приводит к более активному ингибированию фарнезилдифосфатсинтазы. Бисфосфонаты также могут играть защитную роль для остеоцитов, что способствует их общему антирезорбтивному действию. Поскольку эти препараты задерживаются в костной ткани, период их полураспада составляет несколько лет, и их действие может продолжаться в течение многих лет после приема. Кроме того, бисфосфонаты могут оказывать противоопухолевое и/или антиангиогенное действие, хотя клиническая значимость этих данных спорная.

Некоторые типы клеток включают иммунные клетки (γδТ-клетки при раке предстательной железы), остеобласты, эндотелиальные клетки и опухолевые клетки.

Второй класс лекарств включает семейство деносумаба. Эти антирезорбтивные препараты представляют собой полностью человеческие моноклональные антитела против RANKL, который является ключевым цитокином в привлечении остеокластов для резорбции кости. Деносумаб связывается с RANKL и ингибирует его, что препятствует созреванию и активации остеокластов. Биохимическая структура препарата не позволяет ему удерживаться в скелете, как это происходит с бисфосфонатами, поэтому период полувыведения составляет всего несколько недель, а эффект длится несколько месяцев.

Ингибирование RANKL может также оказывать противоопухолевое действие и уменьшать канцерогенез молочной железы в доклинических моделях. Однако клиническая значимость этих результатов сомнительна.

Бисфосфонаты изначально использовались для предотвращения гиперкальциемии при злокачественных опухолях и оказались весьма эффективными в этой роли. Большинство из них широко применяли для предотвращения проникновения в кость и роста злокачественной опухоли путем подавления способности первичной опухоли расширять свое присутствие в скелете. Ряд исследований, включая многочисленные метаанализы, последовательно продемонстрировали, что бисфосфонаты эффективны в значительном снижении ССС, осложнения которых всегда вызывают беспокойство при лечении пациентов с метастатическим поражением костей.

В различных клинических исследованиях оценивалась эффективность различных бисфосфонатов в лечении гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях. Метаанализ рандомизированных клинических исследований, проведенный Machado и соавт., показал, что прием клодроновой кислоты, памидроновой кислоты и золедроновой кислоты коррелирует со снижением осложнений у онкологических пациентов с метастатическим поражением костей. Клинические испытания бисфосфонатов III фазы подтвердили их эффективность в отношении костных осложнений у пациентов с раком молочной железы, а рандомизированные исследования показали снижение числа ССС при применении золедроновой кислоты у пациентов с раком молочной железы, предстательной железы и множественной миеломой.

Кроме того, в двух рандомизированных исследованиях было установлено преимущество золедроновой кислоты по сравнению с памидроновой кислотой. Доказано также некоторое обезболивающее действие этих бисфосфонатов при метастатической костной боли. В системном обзоре роли бисфосфонатов при костных метастазах было показано, что бисфосфонаты значительно увеличивают время до первого ССС, то есть лечение данными препаратами следует начинать сразу после диагностики костных метастазов.

Деносумаб также снижает гиперкальциемию за счет ингибирования остеокластов. Его основное действие заключается в предотвращении развития вновь образованных остеокластов, но он не влияет на активность уже существующих остеокластов. В большинстве сравнений он оказывается более эффективным, чем бисфосфонаты, за исключением множественной миеломы. Деносумаб не связывается с костью и требует постоянного приема.

Его эффективность проверялась в нескольких исследованиях. Оценка испытуемых, получавших деносумаб в течение 5 лет, показала нормальное качество костной ткани с замедлением ее метаболизма, что соответствует механизму действия препарата, постоянное увеличение минеральной плотности кости и низкую частоту переломов. Доказано, что лечение деносумабом увеличивает прочность бедра и позвоночника, а также минеральную плотность костной ткани, объемное содержание минералов в костной ткани и полярный момент инерции, взвешенный по плотности, вдоль радиуса по сравнению с исходным уровнем и плацебо, что свидетельствует о положительном эффекте лечения как в трабекулярном, так и в кортикальном отделах кости.

Прямые сравнения деносумаба и бисфосфонатов, по-видимому, свидетельствуют в пользу деносумаба. Деносумаб сравнивался с золедроновой кислотой в двух двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях, которые показали либо равную эффективность, либо превосходство деносумаба над золедроновой кислотой в отношении ССС. Наконец, даже в случае поражения мягких тканей есть некоторые данные, позволяющие предположить, что эти препараты могут влиять и на метастазы, не связанные с костью. В рандомизированном исследовании III фазы деносумаб оказался более эффективным в отсрочке или предотвращении ССС у пациентов с метастазами в кости солидных опухолей, а также предотвратил прогрессирование боли по сравнению с действием золедроновой кислоты.

Снижая метаболизм костной ткани, бисфосфонаты и деносумаб приводят к потере гетерогенности скелета и накоплению старой, невосстановившейся костной ткани. Было установлено накопление микроповреждений в старой кости, но совсем недавно исследования показали, что губчатая кость восприимчива к посттрансляционным модификациям коллагена, таким как неферментативное гликирование. Это происходит из-за присутствия внеклеточных сахаров и приводит к образованию конечных продуктов гликирования (AGE). Накопление AGE в костной ткани приводит к аномальному сшиванию коллагена, в результате чего повышается склонность к переломам. Клинически было отмечено несколько последствий применения этих препаратов.

В частности, при длительном применении бисфосфонатов, особенно при одновременной химиотерапии, приеме антиангиогенных препаратов (чаще всего это наблюдается при множественной миеломе и приеме антиангиогенных препаратов) и иммуносупрессивных средств (например, глюкокортикоидов) возникает остеонекроз челюсти. Bi и соавт. продемонстрировали, что развитие некроза кости и нарушение заживления мягких тканей зависят от длительного применения бисфосфонатов в высоких дозах, иммуносупрессивных и химиотерапевтических препаратов, а также от механической травмы. Это состояние проявляется инфекциями и оголением кости. Пациентам следует улучшить гигиену полости рта, а онкологам и стоматологам — знать об этом осложнении и его лечении.

Сообщалось о риске развития остеонекроза челюсти при использовании деносумаба. Частота возникновения остеонекроза челюсти одинакова для золедроновой кислоты и деносумаба и составляет 1% в год при ежемесячной схеме лечения.

Второе наблюдение — это развитие атипичных переломов бедренной кости. При этих часто поперечных переломах также имеется клювовидный выступ, свидетельствующий о ранее существовавшем неполном переломе, который вызывает боль еще до того, как происходит настоящий перелом (рис. 2). Двусторонний перелом встречается часто и возникает, как правило, в точно таком же анатомическом месте (рис. 3). Это особенно характерно при длительном приеме бисфосфонатов. Особое внимание обращают на себя случаи, связанные с лечением миеломы. Недавно такие переломы были отмечены и у больных раком молочной железы, длительно использующих эти препараты.

Согласно определению, представленному Целевой группой Американского общества по изучению костной ткани и минерального обмена, чтобы считаться атипичными, переломы бедренной кости должны иметь основные признаки и могут иметь или не иметь второстепенные признаки (табл. 1). Хотя атипичные переломы бедра первоначально наблюдались у пациентов, получавших длительное лечение бисфосфонатами по поводу не связанных со злокачественной опухолью форм остеопороза, широкое использование этих средств при метастатическом раке и относительно высокая продолжительность жизни этих пациентов на фоне современного лечения могли также сделать их уязвимыми к этому осложнению.

Puhaindran и соавт. изучали частоту атипичных переломов бедренной кости в ретроспективной когорте из 327 пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших лечение бисфосфонатами, и выявили четырех пациентов (1,2%) (троих с раком молочной железы и одного с множественной миеломой), у которых из 14 переломов бедренной кости в общей сложности произошел атипичный перелом. Chang и соавт. сообщили о шести атипичных переломах среди 62 переломов бедра в смешанной когорте пациентов с раком молочной железы и ММ, а также показали, что пациенты с атипичными переломами получали больше бисфосфонатов внутривенно, в частности золедроновую кислоту, и были более склонны к развитию остеонекроза челюсти. Было также опубликовано множество независимых отчетов о клинических случаях.

Деносумаб также связан с возникновением таких атипичных переломов. Абсолютный риск возникновения атипичных переломов бедренной кости у пациентов, принимающих бисфосфонаты/деносумаб, невысок и составляет от 3,2 до 50 случаев на 100 000 человеко-лет. Однако при длительном применении (медиана 7 лет) риск возрастает и достигает 100 случаев на 100 тыс. человеко-лет. После прекращения лечения риск может снизиться.

Вследствие этих нежелательных явлений возникают споры о том, как долго следует принимать бисфосфонаты и деносумаб онкологическим больным. Возникли вопросы, можно ли использовать нагрузочную дозу с последующими лекарственными каникулами, подобно методу, который в настоящее время используется при остеопорозе для бисфосфонатов. Проспективные данные об эффективности прерывистой схемы лечения отсутствуют. Однако в многочисленных рандомизированных исследованиях изучалось увеличение интервалов между приемами золедроновой кислоты. Исследования ZOOM и OPTIMIZE-2 были недостаточно мощными, но показали, что 12-недельный режим не хуже, чем 4-недельный, для 12-15-месячного срока лечения.

В другом более крупном исследовании, однако, большему числу пациентов, получавших 12-недельную схему, потребовалась ортопедическая операция. Частота возникновения остеонекроза челюсти была низкой и одинаковой при использовании обеих схем.

Деносумаб не связывается необратимо с костью, в результате чего после прекращения лечения наблюдается повторный остеолиз, резкое повышение уровня маркеров метаболизма костной ткани и быстрое снижение минеральной плотности кости. И врачи, и пациенты должны знать об этом потенциальном риске прекращения лечения деносумабом. Для снижения или предотвращения рецидива и потенциального повышенного риска переломов позвонков следует рассмотреть возможность терапии бисфосфонатами. В настоящее время идеальная схема приема бисфосфонатов после деносумаба не установлена.

Бисфосфонаты, по-видимому, обладают определенной эффективностью и при местном применении во время хирургического лечения костных метастазов. Bobyn и соавт. продемонстрировали, что протезы с пористым покрытием, поверхность которых была обработана бисфосфонатами, лучше врастают в кость и обладают большей прочностью на вытяжение. Характеристики элюирования бисфосфоната, применяемого локально, были описаны ранее в литературе. Используя эту же систему доставки, Tanzer и соавт. в своей работе 2005 г. проанализировали объем периимплантной кости, образовавшейся вокруг цилиндрического пористого имплантата, наполненного золедроновой кислотой и помещенного в интрамедуллярный канал локтевой кости собаки.

По сравнению с контрольной группой кости животных, получавших золедроновую кислоту, занимали в 2,34 раза больше места в интрамедуллярном канале и демонстрировали более чем 58% врастание в имплантат, а отдельные костные островки при эквивалентном количестве были на 71% больше. Это улучшенное врастание также оказалось долговременным, о чем сообщили Bobyn и соавт. в 2009 г.. Эти авторы также продемонстрировали, что крайне малые дозы золедроновой кислоты оказываются столь же эффективными. Аналогичное улучшение врастания кости было продемонстрировано и для имплантатов, покрытых алендроновой кислотой.

При выборе имплантата для тотального эндопротезирования тазобедренного сустава при метастатическом поражении протезы с пористым покрытием используют редко, и большинство хирургов-ортопедов предпочитают в этом случае цементируемые имплантаты. Недавние исследования показали, что длинные протезы с пористым покрытием обладают такой же клинической эффективностью, как и цементируемые протезы, без легочных осложнений, вызванных полиметилметакрилатом (ПММА), поэтому бисфосфонаты могут играть важную роль в этих протезах при метастатическом заболевании. Альтернативный подход заключается в том, чтобы подмешивать бисфосфонаты в ПММА, позволяя препарату мигрировать из цемента в прилегающую кость и создавать щит, защищающий кость от роста опухоли.

Healey и его коллеги продемонстрировали, что замена до 10% бисфосфонатами не изменяет механических свойств цемента, что представляет собой потенциальный метод поддержки протезов, установленных в кости с большой опухолевой нагрузкой. Рандомизированные исследования, подтверждающие эффективность этих препаратов, в настоящее время отсутствуют.

Еще одна проблема, связанная с лечением метастатического заболевания, связана с остеолизом, который может привести к расшатыванию протезов независимо от опухоли. Это вызывает много проблем, особенно для пациентов с длительной выживаемостью. Пациенты, часто получающие химиотерапию, страдают от недоедания, что может привести к ослаблению соединения кости с протезом. Кроме того, у некоторых пациентов рак может развиться на фоне установленного диагноза остеопороза, а у других остеопороз становится вторичным по отношению к лекарственной терапии, которую они получают по этому поводу (например, глюкокортикоиды и химиотерапия).

Примеры терапии, которая может способствовать развитию остеопороза, включают множественную миелому, где часто используют глюкокортикоиды, и рак молочной железы, где разработаны ингибиторы ароматазы, влияющие на эстрогеновый путь развития опухоли. В отсутствие эстрогена скелет быстро теряет костную массу, и при использовании этих препаратов выявляется остеопороз. Именно поэтому антирезорбтивные препараты могут играть роль в предотвращении остеопоротического ослабления скелета и компенсировать потенциальный риск переломов при небольшом объеме метастатического очага.

Дозы бисфосфонатов и деносумаба при остеопорозе гораздо ниже тех, что используются для лечения гиперкальциемии, связанной с раком, и поэтому могут быть более безопасными. На самом деле нет четких указаний на то, может ли доза для лечения рака быть чрезмерной для лечения остеопороза.

Пациенты с метастатическими поражениями часто получают ЛТ в ходе лечения. В сочетании с относительным снижением физической активности это может препятствовать возникновению стрессовых переломов, когда активность возрастает. Бисфосфонаты ранее использовали для профилактики стрессовых переломов. В исследовании, в котором молодые здоровые военные новобранцы были рандомизированы на профилактическое лечение ризедроновой кислотой по сравнению с плацебо с целью снизить частоту стрессовых переломов в этой группе высокого риска, выявлено, что профилактическое лечение ризедроновой кислотой в популяции с высоким риском стрессовых переломов с использованием поддерживающей дозы для лечения остеопороза не снижает риск или тяжесть стрессовых переломов.

Изучалось также влияние бисфосфонатов на заживление костей. В недавнем исследовании на животных взрослые крысы получали ибандроновую кислоту в течение 3 нед перед тем, как им была проведена стандартная остеотомия большеберцовой кости с использованием компрессионных пластин. Механические и гистологические маркеры заживления кости были значительно снижены в группе ибандроновой кислоты. Авторы пришли к выводу, что терапия бисфосфонатами оказывает пагубное влияние на первичное заживление костей.

Несмотря на противоречивые данные о влиянии бисфосфонатов на заживление костей, достоверно известно, что при длительном лечении бисфосфонатами возникают атипичные переломы, и по сравнению с типичными переломами для их заживления требуется больше времени, поэтому при появлении клинических признаков/симптомов или рентгенографических признаков возможного стрессового перелома необходимо прекратить прием бисфосфонатов до тех пор, пока не появятся доказательства полного заживления перелома. Это очень важно для ведения таких пациентов.

Все больше сообщений об атипичных переломах, связанных с длительным лечением бисфосфонатами при остеопорозе, привели к введению «лекарственных каникул» — запланированного периода времени, в течение которого бисфосфонаты отменяются, обычно после 3-5 лет лечения. В мировой научной литературе по остеопорозу до сих пор не определены и тем более не стандартизированы детали того, следует ли проводить эти лекарственные каникулы, когда проводить и как долго они должны длиться.

Логика, лежащая в основе лекарственных каникул, здравая и может быть хорошей идеей, позволяющей использовать положительные эффекты бисфосфонатов, избегая при этом неблагоприятных последствий длительной терапии, поэтому естественное продолжение этой логики — то, что пациентам, получающим терапию бисфосфонатами по поводу метастатического заболевания или миеломы, должны быть предложены аналогичные лекарственные каникулы. Однако одна из причин применения бисфосфонатов у таких пациентов — защитный эффект этих препаратов в отношении костных метастазов.

Неясно, будут ли полезны для пациента лекарственные каникулы в этом случае, и в литературе нет сведений по данному вопросу. Кроме того, врачи должны принимать во внимание изменчивый характер злокачественной опухоли у этих пациентов и ожидаемую выживаемость. Лекарственные каникулы для них не являются частью нашей рутинной практики и должны рассматриваться в каждом конкретном случае. Вместо запланированных лекарственных каникул, в случае если у пациента со злокачественной опухолью возникают побочные эффекты, связанные с длительным приемом бисфосфонатов, мы рекомендуем прекратить прием бисфосфонатов и начать лечение другим анаболическим препаратом, как описано ниже.

Если атипичный перелом все же произошел, для его заживления могут потребоваться не только репозиция и фиксация, но и другие вмешательства. В качестве альтернативы для ускорения заживления костей при таких переломах следует рассмотреть возможность применения анаболических препаратов, таких как рекомбинантный ПТГ. ПТГ 1-34, широко известный как терипаратид, подавляет апоптоз клеток-предшественников остеобластов и способствует их созреванию и активации.

В результате повышается активность остеобластов и увеличивается образование костной ткани. Рандомизированные контрольные исследования показывают, что ПТГ может ускорить заживление переломов таза и переломов Коллиса, ускорить сращение позвонков и уменьшить расшатывание транспедикулярных винтов после операций на позвоночнике. Однако у пациентов с множественной миеломой клинические данные оказались не столь обнадеживающими. Были также получены данные о развитии остеосаркомы у крыс, что ограничивает применение ПТГ в онкологии.

Новые препараты можно разделить на следующие категории.

Ингибиторы катепсина-К. Катепсин-К — это лизосомальная протеиназа, вырабатываемая остеокластами и участвующая в деградации костного матрикса. Наиболее эффективным ингибитором был оданакатиб^, показавший свою эффективность в отношении постменопаузальной резорбции костей и резорбции костей, связанной с метастатическим поражением костей при раке молочной железы. Однако препарат был отменен из-за побочных эффектов (предсердная фибрилляция и инсульт).

Ингибиторы c-SRC. c-SRC — протоонкоген, кодирующий нерецепторный ингибитор, участвующий в RANK-L-индуцированном остеокластогенезе и других этапах метастазирования. Дазатиниб был исследован в клиническом испытании SWOG S0622, которое подчеркивает необходимость лучшего отбора пациентов и/или комбинированной терапии.

Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR). Ингибирование mTOR оказывает антиапоптотическое и продифференцирующее действие на остеокласты. В исследованиях BOLERO-1 и BOLERO-2 изучалась эффективность эверолимуса и было показано его положительное действие.

Ингибиторы протеасомы (ИП). Ингибирование протеасомы снижает остеокластогенез и остеобластогенез. Исследование SWOG S0777 показало преимущества добавления бортезомиба к терапии пациентов с множественной миеломой.

Антитело против склеростина. Склеростин является ингибитором Wnt-сигнального пути, активируемого остеоцитами, и показал эффективность в лечении пациентов с множественной миеломой. Однако некоторые ингибиторы показали нежелательный профиль побочных эффектов.

Ингибиторы DKK-1. DKK-1 — еще один ингибитор Wnt, снижающий уровень р-катенина и продуцируемый множеством различных опухолевых клеток, таких как множественная миелома, рак предстательной железы, рак молочной железы и т.п.. Исследование II фазы BHQ880 подтвердило анаболическую активность, но не выявило противоопухолевой активности.

Кроме того, в настоящее время исследуются биспецифические антитела против склеростина и DKK-1.

Другие категории препаратов включают модуляторы андрогенов, ингибиторы активина-А, антагонисты ЕТ-1, кабозантиниб — более селективный ингибитор тирозинкиназы, а также радиофармацевтические препараты, нацеленные на костную ткань (β-, α- и γ-излучатели).

В этой статье на сайте кратко описана роль препаратов, которые изначально были разработаны для лечения рака, а затем перекочевали в терапию остеопороза. На самом деле они могут быть весьма полезны для предотвращения развития метастатического поражения скелета, коррекции любого уменьшения или недостатка костной ткани в нем и снижения вероятности патологических переломов. По мере того как эти остеопоротические препараты становятся все более специфичными по отношению к определенным молекулярным путям резорбции костной ткани, количество проблем с их безопасностью уменьшается, и они могут быть направлены на устранение конкретных поражений скелета, связанных с раком.

- Читать далее "Таргетная биотерапия метастазов в кости - по руководству США"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 19.8.2026