1. Биология заживления ран
2. Воспалительная фаза
3. Пролиферативная фаза
4. Фаза созревания
5. Влияние лучевой терапии на заживление ран
6. Резюме
7. Список использованной литературы

Пациенты с угрожающими или состоявшимися патологическими переломами, вызванными метастатическим поражением костей, нуждаются в мультимодальной терапии для оптимального контроля боли и сохранения функциональности. Показания к ЛТ и хирургии часто совпадают при лечении метастазов в кости, и результаты улучшаются, когда оба метода используются в стратегической комбинации. ЛТ эффективно уменьшает боль от костных метастазов и может сдерживать местное прогрессирование заболевания, обладая приемлемым профилем побочных эффектов.

Хирургическое вмешательство показано при большинстве патологических переломов длинных трубчатых костей, некоторых угрожающих переломах и при сильных болях в костях, не поддающихся безоперационным методам лечения.

Хотя терапевтические преимущества хирургического вмешательства и ЛТ часто являются взаимодополняющими, их одновременное применение может увеличить частоту нежелательных побочных эффектов. Повышенный риск постоперационных осложнений, особенно влияющих на заживление ран, в этой и без того уязвимой популяции пациентов заставляет задуматься о том, какие факторы, связанные с лечением, могут быть изменены, чтобы минимизировать постоперационные осложнения и оптимизировать результаты лечения пациентов.

Проведение ЛТ столь же разнообразно, как и хирургическая практика. Оперирующий хирург обязан иметь представление о вариациях протоколов ЛТ и их влиянии на постоперационные осложнения. Общая доза облучения и продолжительность времени между ЛТ и операцией были предложены в качестве двух наиболее влиятельных терапевтических переменных, изменение которых может значительно повлиять на частоту и тяжесть постоперационных осложнений. Оптимальная доза и фракционирование лучевого воздействия до сих пор не установлены. Неуверенность в отношении однофракционного облучения связана с длительностью контроля боли и необходимостью повторного лечения.

В недавнем проспективном рандомизированном исследовании была предпринята попытка ответить на этот вопрос. Однофракционная высокодозная стереотаксическая ЛТ сравнивалась с традиционной мультифракционной ЛТ. В группе с одной фракцией было отмечено большее число пациентов с частичным или полным ответом на боль в течение 9 мес. На выбор метода лечения влияют такие факторы, как время, стоимость и компенсация. Поскольку продолжают появляться данные, свидетельствующие о не меньшей эффективности однофракционной ЛТ, это может представлять собой путь к изменению парадигмы длительности курса терапии.

Оптимальная последовательность ЛТ и хирургического вмешательства и временной интервал между ними — распространенные клинические вопросы, на которые нет однозначных ответов. При патологическом переломе длинной трубчатой кости хирургическую стабилизацию, как правило, выполняют в срочном порядке, она беспрекословно предшествует ЛТ. Однако в случае угрожающих переломов идеальная последовательность процедур неоднозначна.

Несмотря на отсутствие убедительных клинических исследований, касающихся последовательности процедур (предоперационной и постоперационной ЛТ) и безопасных временных интервалов между методами лечения пациентов с метастатическим поражением костей, рекомендации по лечению можно экстраполировать на основе фундаментальных научных и различных клинических исследований.

а) Биология заживления ран. Нормальное заживление ран происходит в строго регламентированной последовательности событий, которые принято разделять на три фазы. Эти фазы накладываются друг на друга, поскольку каждая новая фаза тесно связана с предыдущей, что обеспечивает надежное рубцевание.

б) Воспалительная фаза. Фаза воспаления начинается с момента закрытия раны и продолжается в течение 3-4 дней. Ее характерные особенности — гемостаз, активная миграция клеток и формирование временного матрикса, к которому притягиваются макрофаги и фибробласты. Первоначально гемостаз достигается за счет активации и накопления тромбоцитов в месте повреждения эндотелия. Накапливающиеся тромбоциты образуют тромбоцитарную пробку, которая впоследствии замещается более прочным матриксом сгустка, богатым фибрином, представляя собой временный каркас для заживления раны.

Тромбоциты, активированные повреждением эндотелия, выделяют множество провоспалительных факторов (серотонин, брадикинин, простагландины, простациклины, тромбоксан и гистамин), которые вызывают дилатацию сосудов и повышение их проницаемости. Повышенная проницаемость сосудов обеспечивает переход плазмы из внутрисосудистого пространства во внесосудистое. Это облегчает выход фибробластов и воспалительных клеток из циркуляции, они привлекаются к месту повреждения TGFp и PDGF, хемотаксическими агентами, выделяемыми активированными тромбоцитами. В течение нескольких часов после травмы моноциты, нейтрофилы и лимфоциты мигрируют в область раневого ложа для удаления некротических тканей, инородных остатков и бактерий.

Через 24-48 ч преобладающим типом клеток становятся полиморфноядерные лейкоциты, которые фагоцитируют нежизнеспособные ткани и бактерии, а также выделяют бактерицидные вещества, такие как реактивные формы кислорода и свободные радикалы. К концу вторых суток макрофаги, образовавшиеся из ранее рекрутированных моноцитов, индуцируют апоптоз полиморфноядерных лейкоцитов и становятся преобладающим типом клеток. Раневые макрофаги выполняют множество функций: они выделяют бактерицидные вещества, фагоцитируют нежизнеспособные ткани и бактерии, разрушают внеклеточный матрикс, способствуя клеточной миграции, а при стимуляции гипоксией вызывают ангиогенез.

Кроме того, раневые макрофаги выделяют множество провоспалительных цитокинов, которые координируют последующие события, в частности привлечение и пролиферацию фибробластов, кератиноцитов и эндотелиальных клеток.

Разрешение воспалительной фазы, о котором свидетельствует уменьшение популяции полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов, необходимо для нормального заживления раны. На этом этапе края раны удерживаются вместе только фибриновым матриксом, в результате чего прочность на разрыв составляет менее 5% от прочности нормальной ткани.

в) Пролиферативная фаза. Пролиферативная фаза начинается до завершения воспалительной фазы, примерно через 2-3 дня после повреждения ткани, и продолжается как минимум 3 нед. Определяющие события — ангиогенез, фиброплазия и эпителизация.

Разрушение клеток и гипоксия индуцируют ангиогенные факторы роста, фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелия сосудов, PDGF и TGFβ, которые активируют эндотелиальные клетки, вызывая деградацию базальной мембраны в уже существующих сосудах. Это повышает проницаемость сосудов, способствуя экстравазации эндотелиальных клеток, которые затем способствуют неоваскуляризации. Эндотелиальные клетки втягиваются во внесосудистое пространство и стимулируются к пролиферации фактором некроза опухоли, который высвобождается активированными макрофагами.

Фибробласты привлекаются в заживающую рану цитокинами, выделяемыми макрофагами и тромбоцитами. TGFp и PDGF стимулируют пролиферацию фибробластов, которые становятся преобладающим типом клеток через 1 -2 нед после ранения. Основная функция фибробластов — синтез коллагена, который увеличивается по мере роста популяции фибробластов и продолжается в интенсивном темпе до четвертой недели, когда прочность раны достигает 30% от прочности нормальной ткани. После четвертой недели синтез коллагена снижается, чтобы соответствовать скорости деградации коллагена, что сигнализирует о начале фазы созревания.

Вновь синтезированный коллаген откладывается в основании раны в незрелом, неорганизованном виде. Незрелые отложения коллагена укрепляют богатый фибрином матрикс сгустка и образуют временный каркас, на который мигрируют кератиноциты с базального уровня прилегающего эпидермиса для реэпителизации раны.

г) Фаза созревания. Фаза созревания начинается примерно на 3-й нед и продолжается в течение 2 лет. Эта фаза относительно ацеллюлярная, так как большинство эндотелиальных клеток, макрофагов и фибробластов подверглись апоптозу или миграции за пределы заживающей раны. Сокращение раны — определяющий признак фазы созревания, которое достигается за счет миофибробластов и созревания коллагена. В ходе этого процесса коллаген 3-го типа, откладывающийся на ранних стадиях заживления раны, заменяется коллагеном 1-го типа, который легче агрегируется, образуя организованные коллагеновые волокна. Образование коллагеновых волокон и увеличение поперечных связей коллагена в первую очередь ответственны за повышение прочности зажившей раны на разрыв.

д) Влияние лучевой терапии на заживление ран. Пагубное влияние ЛТ на кожу хорошо известно: более чем у 90% пациентов наблюдаются ранние кожные реакции.

Высокоорганизованные клеточные взаимодействия, необходимые для нормального процесса заживления ран, нарушаются под воздействием ионизирующего излучения. В зависимости от дозы прочность раны на разрыв снижается, и развиваются побочные эффекты. К распространенным ранним побочным эффектам относятся эритема, сухая десквамация, гиперпигментация и алопеция. Они могут разрешиться или прогрессировать до атрофии дермы, дисхромии, фиброза и изъязвления.

Ионизирующее излучение вызывает апоптотическую гибель клеток из-за обширных повреждений ДНК. Быстро делящиеся клетки более восприимчивы, чем дремлющие, поэтому активные биологические процессы, такие как заживление ран, подвергаются непропорциональному воздействию. Кроме того, радиоиндуцированная цитотоксичность повреждает эндотелий сосудов, что приводит к тромбозу, снижению перфузии тканей и отеку в зоне облучения.

Нарушение заживления ран после ЛТ в первую очередь связано с подавлением неоваскуляризации, аберрантным синтезом коллагена и нарушением его ремоделирования. Эти изменения наблюдаются в гистологических препаратах пациентов и на животных моделях in vivo. На крысиной модели Doyle и соавт. продемонстрировали нарушение неоваскуляризации при облучении в дозах до 9 Гр в течение 24 ч после нанесения раны. При дозах облучения 9-30 Гр неоваскуляризация снижалась более чем на 30% дозозависимым образом. В то же время, когда та же доза в 9 Гр вводилась до формирования раны, неоваскуляризация не затрагивалась.

Первые 48 ч после закрытия раны оказываются наиболее чувствительными к вредному воздействию ионизирующего излучения. Гистология ран, облученных в этот промежуток времени, демонстрирует уменьшенное количество моноцитов и фибробластов и измененную морфологию по сравнению с необлученным контролем. Однако количество и морфология клеток не изменялись, если раны получали предоперационную ЛТ или отсроченное постоперационное облучение, которое проводилось минимум через 5 дней после операции.

По сравнению с необлученными ранами содержание коллагена и прочность раны на разрыв (WBS) снижаются после ЛТ. На животной модели Bernstein и соавт. обнаружили, что экспрессия генов коллагена 1-го типа и WBS были значительно снижены через 7 дней после облучения в дозе 18 Гр. Несмотря на то что через 2 нед экспрессия генов коллагена вернулась к норме, WBS оставалась ограниченной на 54% по сравнению с необлученными контрольными группами. Это свидетельствует о стойком нарушении синтеза коллагена, несмотря на нормальную экспрессию генов. Ингибирование ремоделирования коллагена было признано главной причиной длительно не заживающих ран.

Фундаментальные научные исследования и животные модели дают представление о биологическом воздействии радиации на заживающие раны. В соответствии с выводами, сделанными в этих источниках, значительные клинические данные демонстрируют связь между периоперационной ЛТ и увеличением числа постоперационных осложнений. Однако в клинических исследованиях часто отсутствуют такие детали, как доза облучения, интервал между процедурами и конкретные осложнения, что не позволяет определить оптимальные сроки и последовательность проведения периоперационной ЛТ.

Несмотря на обширную литературу, посвященную роли ЛТ и хирургии в лечении метастатических поражений позвоночника, только в одной статье оценивалось значение временного интервала между облучением и операцией. Ghogawala и соавт. выявили тенденцию к увеличению частоты раневых осложнений, когда операция проводилась в течение 7 дней после предоперационной ЛТ. Хотя их результаты не были статистически значимыми, авторы привели данные о частоте раневых осложнений в 46% случаев у пациентов, которым была проведена срочная операция после предоперационного облучения, по сравнению с 20% пациентов, у которых минимальный интервал между предоперационным облучением и операцией составлял 7 дней.

Кроме того, авторы выявили значительную разницу в частоте раневых осложнений пациентов, получивших предоперационную ЛТ (32%), по сравнению с пациентами, которым облучение было проведено после операции (12%).

Анализ Itshayek и соавт. основан на восьми исследованиях, включавших 122 пациента, в которых изучались результаты хирургического вмешательства и послеоперационной ЛТ при метастазах в позвоночник. Совокупная частота раневых осложнений составила 7,4%. Единственное исследование, в котором сообщалось о временном интервале и дозе облучения, включало 29 пациентов, получивших дозу облучения 30 Гр минимум через 7 дней после операции. В этой серии не было выявлено раневых осложнений, что позволило авторам сделать вывод о том, что интервал в 1 нед между операцией и ЛТ является достаточным для предотвращения серьезных раневых осложнений, вызванных облучением.

Помимо часто упоминаемых раневых осложнений скандинавское исследование, включившее данные о 1195 прооперированных пациентах со скелетными метастазами, выявило более высокую частоту эндопротезных осложнений у больных, получивших предоперационную ЛТ, по сравнению с необлученными пациентами. Кроме того, в небольшом ретроспективном обзоре Townsend и соавт. сравнили пациентов с метастатическими поражениями костей, перенесших ортопедическое вмешательство с последующей послеоперационной ЛТ, с пациентами, перенесшими только операцию. Добавление ЛТ снизило частоту ревизионных операций и при многофакторном анализе было связано с улучшением функционального состояния.

В этой серии средняя доза облучения составила 30 Гр и была назначена в среднем через 14 дней после операции.

В скандинавском обзоре не рассматривались дозы ЛТ и интервалы между операциями, что не позволяет сопоставить эти два исследования.

В проспективном рандомизированном исследовании O’Sullivan и соавт. оценивалась частота раневых осложнений у пациентов с саркомами мягких тканей, получавших предоперационную и постоперационную ЛТ. В обоих протоколах между операцией и периоперационным облучением был интервал 3-6 нед. Частота раневых осложнений была выше у пациентов, получивших предоперационную ЛТ, по сравнению с постоперационной — 35% против 17% соответственно. Не наблюдалось различий в частоте местных рецидивов, региональных или отдаленных неудачах лечения.

Хотя результаты этого исследования высокого уровня свидетельствуют в пользу постоперационного облучения, полученные данные могут быть неприменимы для лечения метастатических поражений костей, где дозы облучения (8-30 Гр) значительно ниже, чем при саркоме мягких тканей (50-66 Гр).

Влияние ЛТ на заживление операционной раны широко изучалось в колоректальной хирургии, где, как и в ортопедической литературе, имеются убедительные данные, свидетельствующие об увеличении числа осложнений при заживлении раны в результате периоперационного облучения, и предположения о том, что увеличение временного интервала защищает от раневых осложнений, вызванных облучением. Кокрановский обзор предоперационной ЛТ и хирургического лечения при карциноме прямой кишки показал, что предоперационное облучение повышает риск развития постоперационных раневых инфекций по сравнению с хирургическим вмешательством.

Этот вывод был основан на анализе объединенных данных 19 исследований, в которых коэффициент риска абдоминальных, промежностных и других раневых инфекций составил 0,90 (95% ДИ 0,65-1,25), 1,36 (95% ДИ 1,00-1,83) и 1,30 (95% ДИ 0,871,94) соответственно.

Детализация данных не столь однозначна, как итоговое заключение. Этот обзор демонстрирует ограниченность клинических знаний, полученных из разнородных исследований, содержащих широкий диапазон протоколов ЛТ.

е) Резюме. Несмотря на то что у пациентов с угрожающим или состоявшимся патологическим переломом, связанным с метастатическим поражением костей, ЛТ и хирургическое вмешательство улучшают прогноз, не существует рекомендаций, указывающих на оптимальную последовательность или временной интервал между этими двумя методами лечения. В одном из исследований, в котором специально изучались результаты лечения пациентов с метастатическим поражением костей, получивших хирургическое вмешательство с ЛТ и без нее, не оценивались постоперационные осложнения. В большом обзоре скандинавских регистров было выявлено увеличение частоты эндопротезных осложнений при предоперационном облучении, но не было обнаружено связи между предоперационной ЛТ и раневыми осложнениями.

Другие исследования, оценивающие влияние периоперационного облучения, проводились у пациентов с метастатическим поражением позвоночника и саркомами мягких тканей. Однако ни одно из них окончательно не устанавливает безопасную дозу или временной интервал между ЛТ и операцией.

Общие принципы, вытекающие из основных механизмов заживления ран и животных моделей in vivo, служат основой для интерпретации скудных клинических данных. Из них можно сделать вывод, что доза и временные интервалы — значимые терапевтические переменные. Кроме того, было показано, что в пределах клинически значимого диапазона интервалы между фракциями облучения не оказывают существенного влияния на частоту раневых осложнений.

Американское общество радиационной онкологии пропагандирует в качестве протоколов паллиативного лечения костных метастазов либо однократную дозу в 8 Гр, либо дозу в 20-30 Гр, разделенную на несколько фракций. Данные о дозозависимом цитотоксическом эффекте облучения делают единую дозу 8 Гр в периоперационном периоде привлекательной из-за потенциально более низкого профиля побочных эффектов. Несмотря на предпочтение низкодозного протокола облучения, на животных моделях in vivo показано, что даже такая доза может оказывать пагубное влияние на заживление ран, поэтому временной интервал между процедурами должен соблюдаться даже при использовании низкодозной ЛТ.

Клинические исследования показывают, что более длительный промежуток времени между облучением и операцией снижает риск осложнений в области хирургического вмешательства. Хотя это согласуется с биологией заживления ран, длительный интервал часто оказывается непрактичным с клинической точки зрения. Заживление ран — это высокоорганизованный аддитивный процесс, поэтому чем раньше он нарушается ионизирующим излучением, тем более пагубным оказывается эффект. В связи с этим и обилием активных клеточных процессов (миграцией, активацией и пролиферацией), происходящих в течение первых 48 ч после ранения, этот период времени считается наиболее радиочувствительным.

Именно поэтому при наличии клинических возможностей следует избегать проведения ЛТ в первые 48 ч после операции. Исследования, в которых оценивалась значимость 7-дневного интервала, дают лишь единичные доказательства того, что эта временная точка значима.

Предоперационное облучение нецелесообразно при лечении патологических переломов длинных трубчатых костей, поскольку приоритет отдается хирургической стабилизации. Однако для лечения угрожающих патологических переломов предоперационное облучение возможно. Хотя на животных моделях показано преимущество предоперационной ЛТ по сравнению с постоперационной, это не было подтверждено клиническими исследованиями, в которых предоперационное облучение было связано с более высокой частотой раневых осложнений и несостоятельности эндопротезов.

Подводя итог, можно сказать, что для пациентов с метастатическим поражением костей оптимальный протокол периоперационной ЛТ — однократное облучение в дозе 8 Гр, проводимое с интервалом не менее 48 ч. Однако допустимы и другие схемы, определяемые опытной командой радиологов и онкологов-ортопедов.

- Читать далее "Роль хирургического лечения при олигометастатическом поражении костей - по руководству США"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 10.9.2026