1. История лечения рака почки
2. Классификация и стадирование
3. Лечение локализованной почечно-клеточной карциномы
4. Лечение распространенных/метастатических форм почечно-клеточной карциномы
5. Обоснование необходимости циторедуктивной нефрэктомии при метастатической почечно-клеточной карциноме
6. Обоснование терапии метастазов при почечно-клеточной карциноме
7. Особые аспекты костных метастазов при почечно-клеточной карциноме
8. Диагностика метастазов в кости
9. Метастазы в костях как фактор прогноза
10. Список использованной литературы

Почечно-клеточная карцинома (ПКК) — наиболее распространенная солидная злокачественная опухоль почки, на долю которой в США ежегодно приходится более 79 000 новых случаев. Мужчины страдают от рака почки чаще, чем женщины (1,5:1), причем преобладание отмечается среди пожилых людей. В мире отмечается ежегодный рост заболеваемости ПКК примерно на 2%. Заболевание состоит из различных гистопатологических подтипов, при этом большинство методов лечения определено для наиболее распространенного подтипа — светлоклеточного рака почки. Основной метод лечения локализованных форм ПКК — хирургическое удаление: либо частичная, либо радикальная нефрэктомия. Кроме того, ПКК меньших размеров можно лечить с помощью фокальной абляции, а также активного наблюдения.

Примерно у 30% пациентов на момент постановки диагноза имеются метастатические поражения, причем наиболее частые места метастазирования — легкие, кости, лимфатические узлы, печень, надпочечники и головной мозг. Кроме того, до 30% пациентов, получающих лечение по поводу клинически локализованной ПКК, рецидивируют в ходе последующего наблюдения. Несмотря на последние достижения в области иммунотерапии и молекулярной таргетной терапии, лечение метастатической ПКК представляет собой сложную задачу ввиду низкой радиочувствительности, а также экспрессии белков множественной лекарственной устойчивости. Терапевтический ландшафт быстро развивается, и недавно комбинация ингибиторов контрольных точек и таргетной терапии привела к улучшению ОВ.

Роль циторедуктивной нефрэктомии у пациентов с первичной метастатической почечно-клеточной карциномой (мПКК) не совсем ясна по результатам последних рандомизированных исследований, что подчеркивает важность правильного отбора пациентов. Кроме того, у отдельных пациентов с метастатическим поражением возможно применение терапии, направленной на метастазы, в частности у пациентов с олигометастатическим заболеванием, в том числе с метастазами в кости, которые встречаются у 32% пациентов с мПКК. В данной главе мы представим краткий обзор современного терапевтического ландшафта мПКК с акцентом на лечение метастазов в кости.

а) История лечения рака почки. Первая нефрэктомия была выполнена в 1869 г. Густавом Симоном, и в течение последующих 100 лет открытая нефрэктомия оставалась стандартным хирургическим методом лечения опухолей почки. В 1980-х годах все чаще стали выполнять частичную резекцию рака почки. Это можно объяснить развитием методов визуализации: более частое использование КТ и МРТ привело к более ранней диагностике небольших бессимптомных опухолей, которые ограничиваются почкой и поддаются лечению с помощью частичной нефрэктомии. Эта тенденция к более раннему выявлению также отражается в снижении уровня смертности от рака почки на 0,6% в год за последнее десятилетие, как видно из данных Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER).

Однако заболеваемость почечноклеточными карциномами растет на 3% с 1970-х годов, что, возможно, связано с аналогичным ростом распространенности ожирения — признанного фактора риска развития ПКК.

б) Классификация и стадирование. Достижения в области гистопатологии, генетики и молекулярной биологии показали, что ПКК не является единым образованием, а представляет собой совокупность нескольких гистопатологически различных новообразований, возникающих из разных типов эпителиальных клеток почечных канальцев и демонстрирующих различные генетические аномалии. Постоянное совершенствование молекулярной генетики привело к описанию новых опухолевых образований, основанных на характерных молекулярных изменениях, что отражено в классификации почечных опухолей Всемирной организации здравоохранения 2016 г.. Согласно этой классификации, различают почечно-клеточные опухоли, метанефрические опухоли, нефробластические и кистозные опухоли, мезенхимальные опухоли, смешанные эпителиальные и стромальные опухоли, нейроэндокринные и прочие опухоли.

Для стадирования опухоли используют схему стадирования [TNM; от Tumor — опухоль, Node — узел (лимфатический), Metastasis — метастазы] для ПКК, опубликованную в 8-м издании руководства по стадированию рака Американского объединенного комитета по злокачественным образованиям (AJCC; American Joint Committee on Cancer) (табл. 1).

ПКК составляет около 90% всех солидных раков почки. Существует несколько гистологических подтипов ПКК, однако наиболее распространенный подтип, составляющий около 80% всех ПКК, — светлоклеточная (обычная) ПКК. Своим названием этот тип ПКК обязан микроскопическому виду опухолевых клеток. Цитоплазма этих клеток богата липидными соединениями, которые после гистологического препарирования выглядят прозрачными. Существуют некоторые генетические аномалии, связанные со светлоклеточной ПКК, например ген фон Гиппеля-Линдау (VHL), расположенный на всем коротком плече хромосомы 3 (3p25-26). Инактивация или мутация гена VHL приводит к дисрегуляции экспрессии индуцируемого фактора гипоксии-1 (HIF), внутриклеточного белка, регулирующего клеточные реакции на гипоксию и другие стрессы, что в свою очередь приводит к значительному повышению экспрессии VEGF. Интересно, что генетический анализ пациентов без нарушения VHL показал, что 33-66% спорадических опухолей ПКК содержат мутацию VHL. Понимание пути VHL-HIF было важно для разработки таргетной терапии, используемой в лечении метастатической ПКК.

Папиллярная ПКК — второй по распространенности гистологический подтип ПКК, составляющий около 10% всех ПКК. Существует два подтипа папиллярной ПКК, которые биологически отличаются друг от друга. Тип I встречается чаще и связан с зародышевыми мутациями протоонкогена c-MET. Тип II представляет собой более гетерогенную группу, связанную с активацией различных путей, таких как путь NRF2-ARE. Папиллярная ПКК имеет тенденцию к мультифокальности, и у 40% пациентов наблюдаются множественные поражения. Хромофобная ПКК — редкий подтип, составляющий около 5% случаев ПКК. Из-за врожденной ядерной атипии хромофобная ПКК не может быть классифицирована по системе классификации Всемирной организации здравоохранения/ISUP. Пациенты с хромофобным подтипом имеют наилучший прогноз среди всех ПКК, а 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет почти 90% у пациентов с локализованным заболеванием. Существует множество других подтипов ПКК, а также злокачественных новообразований почки, не связанных с ПКК, с различными прогнозами, которые выходят за рамки данного обзора.

Помимо подтипа ПКК, гистологическая диагностика включает степень полиморфизма ядер, оценку саркоматоидных признаков, некроза опухоли и инвазии в чашечно-лоханочную систему, а также периренальной жировой клетчатки. Степень полиморфизма ядер опухоли важна для прогнозирования клинического течения ПКК. По классификации Фурмана, степень присваивается по шкале 1 -4 в порядке увеличения размера, неравномерности и ядерного рельефа; впоследствии она была заменена классификацией Всемирной организации здравоохранения/ISUP. В нескольких исследованиях степень полиморфизма ядер была определена как независимый прогностический фактор для папиллярной и светлоклеточной ПКК. Саркоматоидная трансформация встречается при всех подтипах ПКК и имеет значительно худший прогноз. Она встречается в 4% всех ПКК и присутствует в 20% всех метастатических ПКК. Для всех подтипов ПКК прогноз зависит от стадии и гистопатологического класса, а пятилетняя ОВ составляет 49%.

Этот показатель улучшился по сравнению с предыдущими годами и объясняется более ранним выявлением ПКК, а также разработкой новых препаратов для лечения ПКК.

Рекомендуемое стадирование ПКК включает поперечную визуализацию брюшной полости с помощью МРТ или КТ, а также рентгенографическую оценку грудной клетки. У пациентов с небольшими ПКК <4 см (cT1a) визуализацию грудной клетки можно не проводить, поскольку крупные ретроспективные данные продемонстрировали низкую частоту метастазирования в легкие (<1%). Рутинная визуализация костей в настоящее время не рекомендуется для пациентов с ПКК и должна выполняться только у пациентов, обращающихся с болью в костях. Аналогично рутинная визуализация костей в настоящее время не рекомендуется пациентам с мПКК при отсутствии клинических симптомов.

в) Лечение локализованной почечно-клеточной карциномы. Вкратце можно сказать, что стандарт лечения пациентов с локализованной ПКК — хирургическая резекция или абляция. При наличии технических возможностей и показаний следует прибегать к нефронсберегающей частичной нефрэктомии. Хирургические методы частичной нефрэктомии зависят от опыта и навыков хирурга, возможны открытые, чисто лапароскопические или робот-ассистированные подходы. Локализованные образования, не поддающиеся резекции, следует лечить радикальной нефрэктомией. Терапевтические альтернативы хирургическому вмешательству включают активное наблюдение при небольших образованиях менее 4 см, а также абляцию опухоли (например, с помощью радиочастотной абляции или криоабляции) в отдельных случаях, например у изможденных и/или коморбидных пациентов. У пациентов с заболеванием без клинических признаков поражения лимфатических узлов нет необходимости в диссекции регионарных лимфатических узлов, однако она рекомендуется пациентам с клиническими признаками поражения лимфатических узлов на основании ретроспективных данных.

г) Лечение распространенных/метастатических форм почечно-клеточной карциномы. Приблизительно у 30% пациентов с ПКК при первичном обращении имеются признаки метастатического заболевания. Еще у 30% пациентов, изначально имевших локализованное заболевание, при наблюдении развиваются метастазы. Большинство метастатических случаев (до 90%) развиваются при светлоклеточной ПКК. Исторически лечение метастатической болезни было сложным, поскольку цитотоксическая химиотерапия оказалась неэффективной при лечении ПКК. За последние десятилетия спектр доступных терапевтических препаратов для лечения метастатической ПКК значительно изменился. По данным на июнь 2022 г., в настоящее время существует 16 различных препаратов, одобренных FDA для лечения мПКК, по сравнению с 7 препаратами, доступными в 2014 г.. Эти препараты относятся к разным классам с различными механизмами действия. Исторически иммунотерапия с использованием цитокинов интерферона а и ИЛ-2 применялась для лечения распространенной ПКК на основании клинических испытаний, проведенных в 1980-х годах.

Значительная токсичность этих препаратов и появление таргетной терапии ограничили их применение, несмотря на сообщения о стойких долгосрочных ответах. Токсичность лечения высокими дозами ИЛ-2 привела к необходимости создания прогностической модели, которая позволила бы выявлять пациентов, способных переносить лечение и получать от него пользу, на основании клинических особенностей их заболевания. Одна из таких моделей была разработана и опубликована в 1999 г. в Мемориальном онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) на основе данных, полученных в 24 клинических исследованиях, включавших 670 пациентов с мПКК, лечившихся в период с 1975 по 1996 г.

Многофакторный анализ многочисленных характеристик пациентов позволил выявить до лечения пять клинических особенностей мПКК, связанных с более короткой выживаемостью: оценку общего состояния пациента по шкале Карновского <80%, высокий уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови (>1,5 раза выше верхней границы нормы), низкий гемоглобин (ниже нижней границы нормы), повышенный корректированный уровень кальция в плазме крови (>10 мг/дл) и отсутствие предшествующей нефрэктомии. Было установлено, что средняя ОВ значительно коррелирует с количеством неблагоприятных прогностических факторов. Позже было установлено, что модель MSKCC/Motzer Score предсказывает выживаемость на основании данных о 353 пациентах Кливлендской клиники, и сегодня ее широко используют в клинической практике, помогая принимать клинические решения при лечении пациентов с мПКК.

Другая аналогичная прогностическая модель, широко используемая для метастатической ПКК, основана на данных Международного консорциума по базам данных по метастатическому почечному раку (IMDC), иногда называемых критериями Хенга. Обе модели представлены в табл. 2 и остаются важными прогностическими инструментами.

Далее лечение ПКК перешло к таргетной терапии, направленной на молекулярные пути развития ПКК, в первую очередь на VEGF. Ингибиторы тирозинкиназы VEGF (TKI) сунитиниб и пазопаниб продемонстрировали более высокую ВБП по сравнению с интерфероном а, что привело к их использованию в качестве первой линии терапии при мПКК. Совсем недавно была оценена роль ингибиторов иммунных контрольных точек в лечении мПКК; впервые это было продемонстрировано с помощью ниволумаба, ингибитора рецептора программируемой смерти-1 (PD-1), который продлил ОВ у пациентов, рефрактерных к терапии VEGF TKI.

Это привело к серьезным изменениям в терапии мПКК. Комбинация двух ингибиторов иммунных контрольных точек, ниволумаб в сочетании с ипилимумабом, значительно увеличивает ОВ по сравнению с сунитинибом у пациентов с мПКК промежуточного или низкого риска по модели MSKCC в исследовании III фазы CheckMate-214 и, таким образом, является одним из вариантов для пациентов, отвечающих этим критериям риска. По результатам этого исследования имеются данные долгосрочного наблюдения, и у пациентов с заболеванием промежуточного или низкого риска, получавших ниволумаб плюс ипилимумаб, ОВ составила 48,1 мес по сравнению с 26,6 мес у пациентов, получавших сунитиниб, что свидетельствует о значительном влиянии данного вида терапии на прогноз для пациентов с мПКК. Кроме того, в ряде рандомизированных исследований III фазы было продемонстрировано, что комбинация ингибитора PD-1 и VEGF TKI увеличивает ОВ по сравнению с сунитинибом независимо от стратификации риска MSKCC. Таким образом, для всех пациентов с недавно диагностированной мПКК ниволумаб плюс кабозантиниб, пембролизумаб плюс акситиниб или пембролизумаб плюс ленватиниб — одобренные комбинации для лечения.

д) Обоснование необходимости циторедуктивной нефрэктомии при метастатической почечно-клеточной карциноме. Первый случай одновременной нефрэктомии и резекции одиночного метастаза в легком был описан и опубликован Barney и Churchill в 1939 г.. Впервые было установлено, что удаление первичной опухоли с помощью циторедуктивной нефрэктомии (ЦН) продлевает выживаемость, на основании двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых сравнивались ЦН и иммунотерапия интерфероном и только иммунотерапия интерфероном. Следует отметить, что в этих исследованиях ОВ наиболее значимо увеличивалась у пациентов с отличной оценкой общего состояния. Поскольку иммунотерапия на основе интерферонов больше неактуальна в современном лечении мПКК, роль циторедуктивной нефрэктомии была пересмотрена. Два крупных РКИ были направлены на изучение роли циторедуктивной нефрэктомии в эпоху применения VEGF TKI: исследование CARMENA и исследование SURTIME. В исследовании CARMENA, РКИ III фазы изучения не меньшей эффективности, сравнивались немедленная ЦН с последующим приемом сунитиниба и только сунитиниб.

В исследование было включено 450 пациентов с метастатической светлоклеточной (обычной) ПКК промежуточного и низкого риска по классификации MSKCC, в среднем с двумя метастазами. Исследование набиралось очень медленно, и в итоге 226 пациентов были рандомизированы на немедленную ЦН с последующим сунитинибом, а 224 пациента — только на сунитиниб. Анализ совокупности всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению (ITT) после медианы наблюдения 50,9 мес показал, что ОВ при ЦН с последующим приемом сунитиниба составила 13,9 мес против 18,4 мес при использовании только сунитиниба (ОР 0,89, 95% ДИ 0,71-1,10).

В исследовании SURTIME пациенты были рандомизированы либо на немедленную ЦН с последующим приемом сунитиниба, либо на три цикла сунитиниба с последующей ЦН. Исследование показало, что последовательность ЦН и сунитиниба не влияет на ВБП (ОР 0,88, 95% ДИ 0,59-1,37, р=0,569). Поскольку исследование не достигло цели по набору участников, результаты можно считать в основном исследовательскими. Тем не менее в популяции ITT было отмечено значительное преимущество в отношении ОВ в пользу отсроченной ЦН: медиана ОВ составила 32,4 мес в группе с отсроченной ЦН против 15,0 мес в группе с немедленной ЦН (ОР 0,57, 95% ДИ 0,34-0,95, р=0,032) при анализе вторичной конечной точки. Данное исследование подтвердило мнение о том, что отсроченная ЦН и хирургическое вмешательство безопасны после приема сунитиниба.

В обоих исследованиях были получены данные о том, что ЦН не приносит пользы пациентам с низким риском, хотя роль ЦН у мужчин с заболеванием промежуточного риска остается неясной. Проведение этих двух исследований было затруднено ввиду медленного или плохого набора участников, что дает основания полагать, что в этих исследованиях, возможно, не было равного подхода к набору участников. Это также может объяснить необычно высокое число пациентов с заболеванием низкого риска. Таким образом, отбор пациентов для лечения мПКК имеет решающее значение для мужчин с мПКК промежуточного риска, особенно с учетом того, что лечение метастатической ПКК уже не ограничивается терапией только VEGF TKI. В РКИ III фазы, в которых было показано применение терапии ингибиторами анти-PD-1 в сочетании с VEGF TKI, значительная часть пациентов на момент включения в исследование уже перенесла ЦН.

В целом при рассмотрении вопроса о роли ЦН важно учитывать состояние здоровья пациента и распространенность метастатического заболевания. SWOG S1931 — продолжающееся в настоящее время исследование III фазы, цель которого — оценка роли нефрэктомии в эпоху терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.

е) Обоснование терапии метастазов при почечно-клеточной карциноме. У пациентов с метастатической ПКК резекция опухоли потенциально целесообразна только у отдельных пациентов с солитарным или олигометастатическим заболеванием. Это касается как пациентов с первичной локальной опухолью, так и пациентов с метахронным одиночным или олигометастатическим резектабельным заболеванием. Большинство пациентов с метастазами не поддаются лечению, и основным методом лечения остается системная терапия. Данные, подтверждающие необходимость метастазэктомии у отдельных пациентов, основаны на ретроспективных когортных исследованиях и не были оценены в рандомизированных контролируемых испытаниях. Систематический обзор ретроспективных когортных исследований выявил увеличение общей выживаемости и контроля симптомов у пациентов с метастазэктомией. Существует несколько ретроспективных исследований, подтверждающих роль метастазэктомии как одиночных, так и множественных метастатических поражений при ПКК.

Сообщалось о пятилетней выживаемости от 30 до 71% после метастазэктомии, поэтому национальные руководства, такие как немецкое руководство S3, рекомендуют хирургическое лечение метахронного олигометастатического заболевания, если преследуются лечебные цели (уровень доказательности — 3). Аналогичным образом руководство NCCN рекомендует хирургическое или абляционное лечение пациентам с первичной ПКК и олигометастатическими очагами, поддающимися резекции, а также пациентам, у которых развиваются метахронные олигометастазы после длительного периода без признаков заболевания после нефрэктомии.

ж) Особые аспекты костных метастазов при почечно-клеточной карциноме. Кости — второе по частоте направление метастазирования ПКК после легких. Примерно у трети пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, посвященных лечению распространенной ПКК, при первичном обращении были обнаружены метастазы в кости. Наиболее распространенные места метастазирования — таз и ребра, за ними следует позвоночник. Метастазы ПКК в кости преимущественно остеолитические (>70%) и связаны с разрушением кости. Именно поэтому своевременная диагностика костных метастазов важна для предотвращения ССС и сохранения качества жизни. В ретроспективном исследовании Вудворда и соавт. был проведен анализ 803 пациентов с метастатическим раком почки, проходивших лечение в специализированном медицинском центре в период с 1998 по 2007 г. У 32% пациентов либо были выявлены, либо развились метастазы в костях во время лечения, в среднем у пациентов с метастазами в костях было 2,4 ССС.

Ретроспективное когортное исследование 278 пациентов с рецидивом и/или метастатическим поражением, прошедших лечение в MSKCC с помощью метастазэктомии в период с 1980 по 1993 г., включало пациентов как с одиночными, так и с множественными поражениями. Наиболее частой локализацией метастазирования было легкое (57%), за ним следовали кости (19%), лимфатические узлы (11%) и головной мозг (8%). Значительно более высокая 5-летняя выживаемость была связана с полными резекциями (44%) по сравнению с неполными резекциями (14%) и неоперативным лечением (11%). Было установлено, что период без признаков заболевания >12 мес, одиночный очаг рецидива и возраст <60 лет — прогностические факторы улучшения выживаемости. Из 94 пациентов с солитарным метастазом резекция метастазов в легких ассоциировалась с лучшей 5-летней выживаемостью по сравнению с метастазами в кости и мозг (54% против 40% и 18%, соответственно). Единственный очаг при первом рецидиве, полная резекция, длительный интервал без признаков заболевания и метахронное проявление метастатических поражений были признаны положительными факторами более длительной ОВ.

Важно отметить более низкую ОВ у пациентов с метастазами в кости по сравнению с метастазами в легкие.

В ретроспективном исследовании 297 пациентов с мПКК, проходивших лечение в Калифорнийском университете в период с 1989 по 2000 г., оказалось, что количество метастатических очагов, а не их локализация определяют ОВ пациентов с мПКК без поражения лимфатических узлов. У 120 пациентов были обнаружены только легочные метастазы, у 33 — только костные, а у 144 — полиорганные. Медиана ОВ была одинаковой и составила 27 мес для пациентов с мПКК только в легких и только в костях по сравнению с 11 мес для пациентов с полиорганными метастазами.

з) Диагностика метастазов в кости. У пациентов с установленным прогрессирующим почечно-клеточным раком, жалующихся на локализованные костные симптомы, обычная рентгенография в двух проекциях — первое доступное исследование, которое может предоставить информацию о наличии опухоли, ее размере, а также о том, является ли опухоль остеолитической или остеобластической. Однако обычная рентгенография не подходит в качестве скринингового теста ввиду низкой чувствительности.

КТ дает больше информации о структуре и объеме метастатических очагов и обладает высокой чувствительностью при диагностике поражений кортикального слоя кости. КТ не позволяет визуализировать опухоли, ограниченные костным мозгом, что затрудняет ее применение для скрининга.

При традиционной сцинтиграфии скелета обычно используют технеций-99m для визуализации костного метаболизма, что позволяет отобразить горячие очаги по всему позвоночнику. Сцинтиграфия с использованием технеция-99m имеет ограниченную чувствительность, позволяя выявлять опухоли с нереактивным остеолизом или изолированной инфильтрацией костного мозга. Тем не менее сцинтиграфия по-прежнему остается стандартным методом визуализации для пациентов с клиническими симптомами боли в костях на момент диагностики распространенной ПКК. Конкретные методы визуализации для выявления костных метастазов должны определяться клиническими симптомами; например, МРТ позвоночника может быть показана при наличии у пациента таких симптомов, как боль в спине или неврологические симптомы, подозрительные на метастазы в кости.

и) Метастазы в костях как фактор прогноза. Помимо местных осложнений, таких как патологические переломы и компрессия спинного мозга [59], метастазы в кости рассматриваются как независимые предикторы плохого прогноза, оказывая негативное влияние как на ВБП, так и на ОВ. Медиана ОВ для пациентов с метастазами ПКК в кости в ретроспективных исследованиях варьирует от 12 до 28 мес. Дополнительные прогностические факторы, коррелирующие с плохой выживаемостью, — саркоматоидная дифференцировка первичной опухоли, поражение позвоночника, сопутствующие внекостные метастазы, а также повышение уровня С-реактивного белка и щелочной фосфатазы. Кроме того, время появления костных метастазов связано с выживаемостью у пациентов, которым первоначально была выполнена нефрэктомия, как описано Santoni и соавт.: более короткое время до появления костных метастазов (TTBM) после нефрэктомии коррелировало с худшим исходом: ОВ для пациентов с TTBM >5 лет составила 22 мес, TTBM 1 -5 лет — 19 мес, а TTBM <1 года — 13 мес. Аналогичный вывод был сделан и в ретроспективном исследовании Toyoda и соавт..

- Читать далее "Лечение скелетных метастазов рака почки - по руководству США"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 17.8.2026