1. Эпидемиология множественной миеломы
2. Спектр заболеваний плазматических клеток
3. Стратификация риска и стадирование множественной миеломы
4. Индукционная терапия при недавно диагностированной множественной миеломе
5. Роль трансплантации аутологичных стволовых клеток при недавно диагностированной множественной миеломе
6. Индукционная терапия при недавно диагностированной множественной миеломе, не являющейся кандидатом для проведения трансплантации
7. Консолидирующая и поддерживающая терапия при множественной миеломе
8. Лечение рецидива заболевания
9. Патогенез остеопатии при множественной миеломе
10. Список использованной литературы

а) Эпидемиология множественной миеломы. Множественная миелома (ММ) — злокачественное заболевание, характеризуемое пролиферацией клональных плазматических клеток, которые происходят из постгерминальных В-лимфоидных клеток в костном мозге. Средний возраст при постановке диагноза составляет 69 лет, и чаще всего ММ диагностируют у лиц в возрасте 65-74 лет. В 2022 г. зарегистрировано 34 470 новых случаев ММ, что составило 1,8% всех новых случаев рака в 2022 г. и примерно 10-15% всех гематологических злокачественных опухолей; от ММ умерли 12 640 человек.

Заболеваемость ММ в США составляет 7,1 на 100 тыс. населения в год, при этом заболеваемость выше среди афроамериканцев, не принадлежащих к испаноязычной группе населения. В 2019 г. распространенность заболевания составляла 159 787 человек.

б) Спектр заболеваний плазматических клеток. Большинство случаев ММ развивается из предшествующего предзлокачественного состояния — моноклональной гаммапатии неопределенного значения, или MGUS. MGUS проявляется уровнем моноклонального белка менее 3,0 г/дл, без признаков поражения конечных органов и менее чем 10% клональных плазматических клеток в костном мозге. Распространенность MGUS увеличивается с возрастом и затрагивает примерно 3-5% людей в возрасте 65 лет и старше и 10% людей старше 80 лет. MGUS обычно протекает бессимптомно и несет риск прогрессирования в вялотекущую либо активную ММ. Скорость прогрессирования до активной ММ оценивают примерно в 1 -2% в год, а кумулятивный 20-летний риск составляет около 18%.

В спектре плазмоклеточных дисплазий вялотекущая множественная миелома (ВММ) является более запущенной, чем MGUS. Риск прогрессирования в ММ составляет примерно 10% в год. От MGUS ее отличает процентное содержание клональных плазматических клеток в костном мозге — 10-60% и уровень М-протеина — >3 г/дл. ВММ также отличается от активной ММ отсутствием явлений, определяющих миелому, включая 60% клональных плазматических клеток в костном мозге и соотношение вовлеченных и невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке крови больше или равно 100, а также отсутствием поражения конечных органов, включая анемию, гиперкальциемию, литические поражения костей и почечную недостаточность. ВММ подразделяется на категории риска.

Согласно стратификации риска Майо 2018 г., ВММ относится к низкой, средней или высокой степени риска в зависимости от количества следующих факторов: плазматические клетки костного мозга >20%, М-протеин >2 г/дл, соотношение вовлеченных и невовлеченных свободных легких цепей >20.

Кроме того, существуют определенные цитогенетические аномалии, которые связаны с более высоким риском заболевания и значительно более коротким временем до прогрессирования симптоматической ММ. Neben и соавт. продемонстрировали негативное влияние на время до прогрессирования del(17p13), t(4;14), +1q21 и гипердиплоидии; при этом del(17p13) оказывает наиболее неблагоприятное воздействие. В другом исследовании, проведенном Rajkumar и соавт., было обнаружено, что у пациентов с t(4;14) время до прогрессирования до симптоматической ММ значительно короче, чем у пациентов с t(11;14): медиана времени до прогрессирования составила 28 мес против 55 мес соответственно.

Общая выживаемость после постановки диагноза ВММ также была короче у пациентов с t(4;14) по сравнению с t(11;14): медиана 105 мес против 147 мес соответственно. В этом исследовании также была выявлена тенденция к сокращению сроков выживаемости при наличии del(17p).

Лечение ВММ низкого и среднего риска обычно заключается в тщательном наблюдении с регулярной оценкой уровня М-протеина в сыворотке крови и/или моче. Лечение ВММ высокого риска более противоречивое. В двух рандомизированных клинических исследованиях фазы III сравнивали лечение ВММ леналидомидом и наблюдение. Исследование III фазы QuiRedex включало пациентов с ВММ высокого риска и показало, что в группе лечения леналидомидом и дексаметазоном время до прогрессирования симптоматического заболевания было больше по сравнению с наблюдением (медиана не достигнута против 21 мес соответственно).

Трехлетняя общая выживаемость также была выше в группе, получавшей леналидомид, по сравнению с группой наблюдения: 94% против 80% соответственно. Преимущество по времени до прогрессирования заболевания, отмеченное в группе лечения, сохранилось и в долгосрочном исследовании QuiRedex с медианой наблюдения 75 мес. Время до симптоматического прогрессирования заболевания вновь не было достигнуто в группе лечения леналидомидом по сравнению с 23 мес в группе наблюдения. Преимущество в общей выживаемости также сохранялось в группе лечения леналидомидом и дексаметазоном: ОР 0,43.

Несмотря на эти многообещающие результаты, основная критика данного исследования направлена на использованные для определения ВММ диагностические критерии, которые позволили бы классифицировать некоторых из этих пациентов с высоким риском ВММ как фактически имеющих диагноз активной ММ.

В другом рандомизированном исследовании III фазы, проведенном Lonial и соавт., изучалось лечение леналидомидом в сравнении с наблюдением при ВММ. ВБП была выше в группе лечения по сравнению с группой наблюдения: ОР 0,28. Одно-, двух- и трехлетняя ВБП была выше в группе лечения леналидомидом по сравнению с группой наблюдения: 98% против 89%, 93% против 76% и 91% против 66% соответственно. На основании этих исследований и вышеупомянутых критериев ВММ, принятых в Майо в 2018 г., текущие рекомендации Национальной всесторонней онкологической сети рекомендуют рассматривать монотерапию леналидомидом только для отдельных пациентов с ВММ высокого риска.

В 2017 г. было представлено пересмотренное Международной рабочей группой по миеломе (IMWG) определение множественной миеломы и связанных с ней плазмоклеточных заболеваний. Согласно этому определению, для постановки диагноза ММ необходимо наличие 10% или более клональных плазматических клеток в биоптате костного мозга или подтвержденной биопсией плазмацитомы, а также наличие хотя бы одного признака миеломы: клональные плазматические клетки костного мозга >60%, соотношение легких свободных цепей в сыворотке >100 мг/л, более одного очагового поражения на МРТ, а также признаки CRAB — гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, литические поражения костей.

Другие плазмоклеточные заболевания, которые следует учитывать при обследовании на предмет ММ, включают MGUS, ВММ, системный амилоидоз легких цепей, солитарную плазмацитому и синдром, включающий полиневропатию, органомегалию, эндокринопатию, множественную миелому и поражения кожи (POEMS; от англ. Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, multiple Myeloma, Skin) (табл. 1).

в) Стратификация риска и стадирование множественной миеломы. ММ может проявляться разными симптомами, при этом несколько факторов играют роль в клиническом течении заболевания у каждого пациента. Существуют две основные системы стадирования, используемые при ММ.

Система Durie-Salmon Staging (DSS), опубликованная в 1975 г., учитывает объем опухоли, тип и количественное содержание моноклонального белка, а также лабораторные показатели, включая гемоглобин, уровень кальция и количество литических поражений костей. Основные ограничения системы DSS — отсутствие прогностических последствий, связанных с каждой стадией, и учет хромосомных аномалий.

Международная система стадирования (ISS), которая позже была изменена на обновленную международную систему стадирования (R-ISS) (табл. 2), включает хромосомные аномалии, выявленные с помощью цитогенетики или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), а также уровни р-2 микроглобулина (B2M) и лактатдегидрогеназы, которые являются предикторами прогноза и выживаемости. По классификации ISS, ММ подразделяется на низкую, стандартную и высокую категории риска, стадии I-III соответственно. I стадия ISS включает сывороточный β2M <2,5 мг/л и сывороточный альбумин >3,5 г/дл, III стадия включает тех, у кого β2M >5,5 мг/л, а II стадия — тех, у кого нет I или III стадии.

В R-ISS также включены хромосомные аномалии, к признакам высокого риска относят наличие del(17p), транслокации t(4;14) и/или транслокации t(14;16).

Стандартный риск — это просто отсутствие какой-либо из предшествующих хромосомных аномалий высокого риска. Стадия I R-ISS включает стадию I ISS и стандартный риск по результатам FISH и нормальный уровень лактатдегидрогеназы; стадия III — стадию III ISS с хромосомными аномалиями высокого риска по результатам FISH или высоким уровнем лактатдегидрогеназы. II стадия не относится к I или III стадиям R-ISS. Прогностическая значимость R-ISS показала, что пятилетняя общая выживаемость составила 82%, 62% и 40% у пациентов с I, II и III стадиями заболевания соответственно. Результаты R-ISS также подтвердили, что повышенный уровень лактатдегидрогеназы — показатель худшей общей выживаемости и ВБП.

При диагностике ММ необходимо учитывать дополнительные факторы риска, включая возраст, состояние работоспособности, сопутствующие заболевания, способность переносить системную терапию и ее потенциальную токсичность, а также функцию органов, в частности функцию почек, поскольку у пациентов с ММ может наблюдаться острая почечная дисфункция или почечная недостаточность, что может повлиять на принятие решения о лечении. Как уже упоминалось, хромосомные аномалии также играют важную роль в стратификации риска и прогнозе ММ. Майо признает del(17p), транслокации t(14;16), t(14;20) аномалиями высокого риска.

г) Индукционная терапия при недавно диагностированной множественной миеломе. Многокомпонентная терапия — стандартный подход к лечению недавно диагностированной множественной миеломы (НДММ). Несколько схем индукции показали свою эффективность при этом состоянии.

Парадигма монотерапии против двухкомпонентной и трехкомпонентной, а в последнее время и четырехкомпонентной, была изучена в нескольких клинических исследованиях при НДММ. Циклофосфамид/бортезомиб/дексаметазон были изучены в исследовании II фазы, продемонстрировав 88% общего ответа и 39% полного или близкого к полному ответа. В исследовании III фазы VISTA изучалась предварительная терапия бортезомибом/мелфаланом/преднизоном в сравнении с мелфаланом/преднизоном у пациентов с НДММ, которым не показана трансплантация. После медианы наблюдения в течение 5 лет риск смерти снизился на 31% при применении бортезомиба/мелфалана/преднизона по сравнению с мелфаланом/преднизоном.

В исследовании III фазы Юго-Западной кооперативной группой S0777 также изучалась двойная и тройная терапия — бортезомиб + леналидомид + дексаметазон (RVD) против леналидомида + дексаметазона (RD) при НДММ без немедленного намерения провести трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Трехкомпонентная терапия с RVD показала более ВБП, ОВ и общую частоту ответов по сравнению с двухкомпонентной терапией RD. Современный стандарт лечения состоит из трехкомпонентной терапии ингибитором протеасомы (бортезомиб, карфилзомиб), иммуномодулирующим препаратом (леналидомид) и кортикостероидом (дексаметазон). Циклофосфамид/бортезомиб/дексаметазон остается эффективным вариантом, особенно при почечной недостаточности — ситуации, когда не может быть назначен леналидомид.

Если функция почек улучшается на фоне системной терапии, то можно перейти к современной стандартной схеме лечения НДММ — RVD. Карфилзомиб с леналидомидом и дексаметазоном (KRD) также является одним из вариантов индукционной терапии при НДММ. В рандомизированном исследовании ENDURANCE фазы III при НДММ сравнивали предварительную терапию KRD и RVD без намерения перейти к немедленной трансплантации аутологичных стволовых клеток (ASCT). Из исследования были исключены пациенты с множественной миеломой высокого риска, определяемые по t(14;16) или t(14,20), или del(17p). Не было выявлено преимуществ в ВБП при использовании схемы KRD по сравнению с RVD, и поэтому было объявлено, что RVD остается стандартом индукционной терапии для пациентов со стандартным риском и промежуточным риском НДММ.

Совсем недавно в 3-м рандомизированном исследовании GRIFFIN [24] в качестве индукционной терапии для пациентов с НДММ, которым показана трансплантация, была рассмотрена схема «квадруплет» с добавлением к RVD моноклонального антитела против CD38 — даратумумаба. Частота явного полного ответа после консолидации с ASCT была выше при использовании даратумумаба-RVD по сравнению с одним только RVD, что свидетельствует об улучшении ответа при добавлении даратумумаба. Медиана ВБП и медиана ОВ не были достигнуты ни в одной из групп. Таким образом, RVD по-прежнему остается стандартом начальной терапии при НДММ, однако добавление даратумумаба может быть рассмотрено в группах населения с генетическими и патологическими особенностями высокого риска.

д) Роль трансплантации аутологичных стволовых клеток при недавно диагностированной множественной миеломе. Для отдельной группы пациентов стандартом лечения НДММ остается высокодозный мелфалан с ASCT (трансплантация аутологичных стволовых клеток) после индукционной терапии. Обычно проводят четыре цикла RVD перед переходом к трансплантации аутологичных стволовых клеток у пациентов, достигших хотя бы частичного ответа на индукционную терапию. В нескольких исследованиях изучалась роль высокодозной химиотерапии мелфаланом с последующей ASCT. В исследовании 3-й фазы EMN02/HOVON-95 изучалась индукция RVD с последующей ASCT в сравнении с бортезомибом с мелфаланом и преднизоном; затем проводилась консолидация RVD в сравнении с отсутствием консолидации RVD, а затем поддерживающая терапия леналидомидом для всех пациентов.

При медиане наблюдения 75 мес медиана ВБП, медиана ОВ и время до следующего лечения были выше в группе ASCT по сравнению с группой бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. В исследовании 3-й фазы Intergoupe Francophone du Myeloma (IFM) также сравнивались индукция RVD с последующим применением высоких доз мелфалана с ASCT и двумя дополнительными циклами консолидации RVD по сравнению с когортой без ASCT. Во втором промежуточном анализе при медиане наблюдения 44 мес было выявлено значительное преимущество в ВБП для когорты ASCT.

Помимо консолидирующей аутологичной SCT (трансплантация стволовых клеток) после индукционной терапии еще двумя спорными методами трансплантации при ММ являются тандемная аутологичная SCT с проведением второй аутотрансплантации в течение 6 мес после первой трансплантации и аллогенная SCT.

Данные о тандемной аутологичной SCT при ММ неоднозначны. В исследовании IFM99-04 проводилось сравнение одиночной и тандемной SCT у пациентов с ММ высокого риска, при этом показатели ОВ и бессобытийной выживаемости в группах были одинаковыми [28]. Однако анализ подгрупп показал, что наибольшую пользу от второй трансплантации получили те пациенты, которые не достигли полного ответа или очень хорошего частичного ответа в течение 3 мес после первой трансплантации. В нескольких других исследованиях рассматривалась тандемная трансплантация, и все они не выявили преимуществ в общей выживаемости по сравнению с одиночной трансплантацией [29]. Исследование Cavo и соавт. показало улучшение частоты полного ответа при тандемной трансплантации, однако преимущества в отношении ОВ все еще не было.

Тандемная аутологичная SCT с последующей аллогенной SCT также изучалась при ММ; однако она не показала преимущества по сравнению с тандемной аутологичной SCT. Исходя из этих результатов, тандемная аутотрансплантация или аутологичная трансплантация с последующей мини-аллотрансплантацией остается экспериментальной и должна проводиться только в условиях клинических испытаний.

Аллогенная SCT также изучалась при ММ в качестве альтернативной терапии ауто-SCT с предполагаемым преимуществом эффекта «трансплантат против опухоли». Одиночная аллогенная SCT при ММ изучалась в исследовании III фазы US Intergroup Trial S9321: пациентам, имеющим подходящего донора из числа братьев и сестер, предлагалась аллогенная SCT. Эта часть исследования была досрочно закрыта вследствие высокой смертности в течение первого года, связанной с трансплантацией и составившей 53%. Однако при 7-летнем наблюдении на кривой ОВ наблюдалось плато на уровне около 40%, что указывает на потенциальную пользу аллогенной SCT для некоторых пациентов с ММ. Тандемную аутологичную, тандемную аутологично-аллогенную и одиночную аллогенную SCT при ММ следует рассматривать в каждом конкретном случае для пациентов с высоким риском.

е) Индукционная терапия при недавно диагностированной множественной миеломе, не являющейся кандидатом для проведения трансплантации. Для пациентов, не являющихся кандидатами на проведение трансплантации, рассматривают те же схемы индукции, что и для пациентов, подходящих для трансплантации, и обычно их проводят в течение 12-18 мес. Варианты индукционной терапии — RVD, KRD, Dara-RVD и другие, при этом RVD остается стандартом лечения. Как уже упоминалось ранее, исследование III фазы S0777 Юго-Западной кооперативной группы утвердило RVD в качестве стандарта лечения при НДММ без немедленного намерения провести трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Кроме того, было проведено несколько исследований, показавших, что непрерывная терапия — ключевой фактор для достижения улучшения ВБП в популяции, не подходящей для трансплантации.

В исследовании III фазы сравнивали индукцию по схеме мелфалан/преднизон/леналидомид с последующей поддержкой леналидомидом, мелфалан/преднизон/леналидомидом или мелфалан/преднизоном с последующим приемом плацебо у пациентов с НДММ, являющихся кандидатами для проведения трансплантации. При медиане наблюдения в 30 мес ВБП была значительно больше на фоне терапии леналидомидом по сравнению с плацебо, 31 и 14 мес соответственно. Исследование FIRST — исследование III фазы, в котором непрерывную терапию леналидомидом/дексаметазоном сравнивали с 18 циклами леналидомида/дексаметазона или 12 циклами мелфалана/преднизона/талидомида (MPT). Медиана ВБП была самой высокой при непрерывном приеме леналидомида/дексаметазона (25,5 мес), по сравнению с 18 циклами леналидомида/дексаметазона (20,7 мес) или мелфалана/преднизона/талидомида (21,2 мес).

Исследование FIRST демонстрирует преимущество непрерывной терапии у пациентов с НДММ, являющихся кандидатами на проведение трансплантации.

В исследовании III фазы среди пациентов с НДММ, не являющихся кандидатами на проведение трансплантации, был рассмотрен вариант индукции даратумумабом плюс бортезомиб, мелфалан и преднизон с поддержкой даратумумабом в сравнении с индукцией бортезомибом, мелфаланом и преднизоном. Медиана 18-месячной ВБП была выше в когорте пациентов, получавших индукцию и поддерживающую терапию с помощью даратумумабсодержащей схемы, по сравнению с группой, не получавшей индукцию с использованием даратумумабсодержащей схемы, — 71,6% против 50,2% соответственно. Таким образом, непрерывная терапия продемонстрировала преимущество в отношении ВБП в популяции больных НДММ, не являющихся кандидатами на проведение трансплантации, и пациенты должны получать такие схемы лечения по мере переносимости.

ж) Консолидирующая и поддерживающая терапия при множественной миеломе. Роль консолидирующей многокомпонентной терапии после ASCT остается спорной, и в настоящее время она не является частью стандартной терапии. Однако поддерживающую терапию иммуномодулирующим препаратом леналидомидом изучали, и это стандартная практика как для пациентов, которым проводится ASCT, так и для тех, кто не проходил индукционную терапию. В исследовании III фазы было показано, что поддерживающая терапия леналидомидом по сравнению с отсутствием поддерживающей терапии привела к улучшению ВБП у пациентов с НДММ после индукционной и консолидирующей (ASCT или без ASCT) терапии. ОВА, однако, не имела статистически значимых различий.

В рандомизированных контролируемых исследованиях III фазы было показано, что у пациентов, которым после индукционной терапии проводится ASCT, поддерживающая терапия леналидомидом по сравнению с отсутствием поддерживающей терапии имеет преимущество в отношении ВБП. Однако ОВ в этих двух исследованиях оказалась несопоставимой. McCarthy и соавт. продемонстрировали преимущество в отношении ОВ, в то время как Attal и соавт. не выявили существенной разницы в ОВ при четырехлетнем наблюдении.

Поддерживающая терапия леналидомидом рекомендуется для улучшения ВБП после индукционной терапии, с проведением или без проведения ASCT. Два исследования продемонстрировали такое преимущество в отношении ВБП, а одно из них показало преимущество в отношении ОВ при применении леналидомида. Несмотря на то что прием леналидомида рекомендуется в связи с вышеупомянутыми преимуществами, необходимо тщательно учитывать потенциальные токсические эффекты, связанные с приемом леналидомида, в первую очередь — риск миелотоксичности и вторичных злокачественных новообразований, а также другие потенциальные токсические эффекты, включая тромбоэмболические события.

Существует несколько других поддерживающих схем, которые могут быть рассмотрены, обычно в зависимости от используемой схемы индукции. Эти поддерживающие препараты могут включать бортезомиб, карфилзомиб, даратумумаб и силтуксимаб. Некоторые из этих препаратов, включая бортезомиб, карфилзомиб и даратумумаб, можно использовать в качестве поддерживающей терапии в комбинации с леналидомидом при заболеваниях высокого риска.

з) Лечение рецидива заболевания. ММ остается неизлечимой почти для всех пациентов с этим заболеванием, поэтому рецидивы возникают у подавляющего большинства из них. К счастью, в последнее время были достигнуты успехи в области терапии, которые позволили улучшить показатели выживаемости пациентов с ММ. Пациенты, получавшие лечение ингибитором протеасомы (ИП), включая бортезомиб и карфилзомиб, а также иммуномодулирующими препаратами (имидами), такими как талидомид и леналидомид, как показал отчет Майо 2008 г., имели более длительную выживаемость после рецидива: 30,9 мес против 14,8 мес без ИП или имидов.

Выбор схемы лечения рецидива ММ зависит от нескольких факторов. Резистентность к терапии первой линии, а именно к леналидомиду, остается важнейшим компонентом этого решения. Большинство пациентов в настоящее время получают леналидомид в рамках индукционной терапии, а затем в качестве поддерживающей терапии — в режиме монотерапии или в комбинации со стероидами. Согласно критериям IMWG, рефрактерность к препарату определяется как рецидив или прогрессирование во время лечения или в течение 60 дней после приема последней дозы препарата. Если рецидив возникает через несколько месяцев или лет после прекращения терапии, может быть целесообразно возобновить прежнюю схему лечения.

Существует несколько новейших препаратов, используемых в комбинированной двухкомпонентной и трехкомпонентной терапии при рецидивирующей/рефрактерной ММ (РРММ). К ним относятся новые иммуномодулирующие препараты, такие как помалидомид; иксазомиб, ИП второго поколения; моноклональные антитела, направленные на CD38, который сверхэкспрессируется при ММ, включая даратумумаб и изатуксимаб; и моноклональное антитело элотузумаб, которое связывается с сигнальной молекулой активации лимфоцитов F7 (SLAMF7), экспрессируемой на поверхности клеток ММ. Другие новые препараты можно использовать в комбинированных схемах или в качестве монотерапии, например селинексор и белантамаб.

В последнее время было одобрено несколько новых комбинаций препаратов и вариантов монотерапии для лечения РРММ. Далее упоминаются некоторые из них. Помалидомид в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном был одобрен для лечения РРММ после как минимум двух предшествующих линий терапии в исследовании фазы III APOLLO [42]. Иксазомиб, пероральный ИП, был одобрен для лечения РРММ в исследовании фазы III TOURMALINE-MM1 в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном. Изатуксимаб также был одобрен для применения при РРММ в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном в исследовании фазы III IKEMA. Элотузумаб в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном был одобрен в исследовании фазы III ELOQUENT-3 для лечения ММ, рефрактерной к леналидомиду и ИП.

Селинексор, пероральный селективный ингибитор ядерного экспорта, блокирующий экспортин 1 (XPO1), был одобрен в комбинации с дексаметазоном для трижды рефрактерной ММ к воздействию ИП, иммуномодулирующих препаратов и даратумумаба. Проблемы, связанные с внедрением некоторых из этих новых методов лечения, включают токсичность и побочные эффекты.

Селинексор, например, может вызывать гематологическую токсичность, а именно тромбоцитопению, а также тошноту, усталость и нарушения обмена электролитов, что ограничивает его применение в качестве единственного препарата или в комбинированных схемах.

В дополнение к этим новым препаратам и комбинированным методам лечения, если у пациента был хороший ответ на первую ASCT, может быть проведена вторая аутологичная трансплантация. Аналогичным образом, если первоначальная ASCT не была проведена, а пациент имеет право на ее проведение, ASCT — важная стратегия лечения, которую следует рассмотреть в условиях рецидива. Белантамаб, моноклональное антитело, направленное против антигена созревания В-клеток (BCMA) на клетках ММ, показал эффективность в качестве монотерапии в рандомизированном исследовании фазы II DREAMM-2 при РРММ с не менее чем тремя предшествующими линиями терапии [47].

В последнее время терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) стала новым методом лечения РРММ. CAR T-клетки — это синтетические антиген-распознающие рецепторы, нацеленные на опухолеспецифический антиген. Т-клетки пациента собираются, а затем преобразуются в ретровирусный или лентивирусный вектор, который направляет рибонуклеиновую кислоту (РНК) на обратную транскрипцию в ДНК и интегрирует ее в геном клеток пациента. После того как CAR T-клетки разрастаются, их вводят пациенту, они нацеливаются на опухолеспецифический антиген и связывают его, вызывая тем самым апоптоз опухолевых клеток, экспрессирующих антиген. В случае ММ существует два препарата, одобренных FDA: идекабтаген и килтакабтаген, оба из которых нацелены на BCMA.

И идекабтаген, и килтакабтаген изучались на пациентах с РРММ, которые получили не менее трех предшествующих линий терапии, включая иммуномодулирующий препарат, ингибитор протеасомы и анти-CD38 антитела — так называемую тройную рефрактерность заболевания. В исследовании II фазы karMMa с применением идекабтагена при РРММ при медиане наблюдения 13 мес у 73% пациентов был достигнут общий ответ, а у 33% — полный или лучший ответ. Килтакабтаген изучался в фазе 1b/2 исследования CARTITUDE-1. При медиане наблюдения 27,7 мес общая частота ответа составила 97,9%, при этом 82,5% достигли строгого полного ответа, а медиана продолжительности ответа не была достигнута. Медианы ВБП и ОВ также не были достигнуты. Эти данные свидетельствуют о многообещающих результатах терапии CAR T-клетками у пациентов с РРММ с неудачей предшествующей терапии и даже с высоким риском.

В дополнение к терапии CAR T-клетками еще одна новая клеточная терапия — биспецифические антитела, перенаправляющие Т-клетки, или биспецифические энхансеры Т-клеток (BiTE), — показала свои перспективы в условиях РРММ. Биспецифическое антитело теклистамаб, направленное на CD3 на поверхности Т-клеток и BCMA, экспрессируемое на клетках ММ, было изучено у пациентов с тройной рефрактерностью заболевания, имевших в среднем пять предшествующих линий терапии. При среднем наблюдении в течение 14 мес общий ответ составил 63%, причем 39% достигли полного или лучшего ответа. Медиана продолжительности ответа составила 18,4 мес, а медиана ВБП — 11,3 мес. Другие препараты BiTE, находящиеся в ранней фазе исследований, включают ABBV-383, который также направлен на CD3 и BCMA. В исследованиях I фазы у пациентов с РРММ, получавших не менее трех предшествующих линий терапии, общая частота ответов составила 68%.

Талькетамаб, BiTE, направленный на CD3 и GPRC5D на клетках ММ, также продемонстрировал безопасность и эффективность в исследовании I фазы MonumenTAL-1 с частотой объективного ответа 70%.

Как при терапии CAR T-клетками, так и при терапии BiTE распространенные побочные эффекты, которые могут возникнуть и требуют тщательного мониторинга, — синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), и синдром выброса цитокинов (CRS), возникающие вследствие повышения сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов и других иммунных клеток, которые становятся активными. И ICANS, и CRS имеют различные проявления — от легких до тяжелых. Лечение CRS, который может имитировать сепсис, включает поддерживающую терапию, применение моноклональных антител, направленных на воспалительные цитокины, в первую очередь тоцилизумаба (антитело рецептору интерлейкина-6), и кортикостероидов. ICANS также лечится с помощью поддерживающей терапии, противоэпилептических препаратов для предотвращения судорог/эпилептического статуса и кортикостероидов для снятия воспалительной реакции.

Разработка новых методов лечения ММ, особенно в условиях рецидива/рефрактерности, обещает расширить возможности лечения и улучшить клинические исходы для пациентов, страдающих этим заболеванием.

и) Патогенез остеопатии при множественной миеломе. Дисбаланс между формированием и резорбцией костной ткани находится в центре патофизиологии остеопатии при миеломе. Это повышенная активность остеокластов и снижение функции остеобластов.

Кроме того, изменения в костном микроокружении приводят к развитию остеопатии при ММ. Клеточная сигнализация, происходящая в микроокружении костного мозга и в костных клетках, способствует взаимодействию остеокластов и остеобластов, что приводит к формированию остеолитических поражений. Клетки миеломы в костном микроокружении вместе с остеоцитами и стромальными клетками выделяют различные факторы, включая RANKL, макрофагальный воспалительный белок-1α (MIP-1α), интерлейкин ИЛ-3 и ИЛ-6, которые усиливают функцию остеокластов. Кроме того, эти факторы повышают активность белка, связанного с Dickkopf (DKK-1), и секретируемого frizzled related-protein 2 (SFRP2), которые подавляют функцию остеобластов.

Клетки ММ способствуют этому процессу, прилипая к стромальным клеткам костного мозга за счет связывания молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1) с интегрином α4β1 на клетках ММ. Это взаимодействие повышает уровень некоторых факторов, включая RANKL, остеопротегерин, MIP-1α, ИЛ-6 и ИЛ-3, которые тем самым способствуют увеличению образования остеокластов [55]. Остеокласты в свою очередь могут напрямую рекрутировать клетки миеломы, что приводит к их пролиферации и выживанию, а также создает устойчивость к апоптозу. В совокупности эти процессы приводят к снижению гомеостаза в костном микроокружении, что является основой для остеопатии при ММ.

Помимо повышенной активности остеокластов, подавление активности остеобластов также способствует развитию остеопатии при ММ. Путь Wingless (Wnt) и р-катенина помогают регулировать и стимулировать дифференцировку остеобластов. Остеоциты и клетки ММ выделяют склеростин, DKK-1 и SFRP, которые негативно влияют на функцию остеобластов. Склеростин ингибирует созревание остеобластов, вызывает апоптоз остеобластов через активацию каспазного каскада и ухудшает минерализацию костной ткани. DKK-1 также подавляет активность остеобластов, действуя синергично со склеростином для ингибирования Wnt-сигнализации. Ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиб, напротив, усиливают дифференцировку остеобластов за счет регуляции β-катенинового пути. л) Лечение остеопатии при множественной миеломе. Клинические проявления остеопатии при ММ включают литические поражения костей, остеопороз и компрессию корешков. До 90% пациентов с ММ имеют поражение костей и до 60% — патологические переломы.

Терапия, направленная на костную систему, рекомендуется одновременно с системной терапией остеопатии при переломе для предотвращения ССС. Как бисфосфонаты, так и деносумаб одобрены для применения в этих условиях. Бисфосфонаты — прямые ингибиторы активности остеокластов, вызывающие апоптоз остеокластов. Золедроновая кислота — аминобисфосфонат, одобренный для снижения риска ССС при ММ.

Деносумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с RANKL и тем самым подавляет активность остеокластов, также одобрен для снижения частоты событий ССС при ММ.

Исследование Myeloma IX показало, что золедроновая кислота улучшила ВБП по сравнению с пероральным бисфосфонатом клодроновой кислотой. Более позднее рандомизированное контролируемое исследование фазы III, проведенное в 2018 г., сравнило деносумаб с золедроновой кислотой и показало, что деносумаб не уступает золедроновой кислоте в предотвращении первого ССС при ММ. Тем не менее был проведено поисковое исследование, показавшее, что деносумаб имеет благоприятную ВБП в 10,7 мес по сравнению с золедроновой кислотой у пациентов с ММ, планирующих проведение ASCT и получающих триплетную терапию на основе ингибиторов протеасомы. Было показано, что ингибиторы протеасомы, которые обычно являются частью первой линии терапии ММ, уменьшают апоптоз и аутофагию остеоцитов. Требуется дальнейшее исследование, чтобы определить, снижает ли терапия ИП количество ССС.

Хотя терапия, направленная на костную систему, может помочь предотвратить ССС, у некоторых пациентов с ММ возникают или развиваются такие осложнения, как патологические компрессионные переломы, компрессия спинного мозга и литические поражения, которые могут вызывать боль, снижать качество жизни и повышать смертность. В этих случаях необходимо начать системную терапию наряду с вмешательствами, направленными на костную систему. Они могут включать хирургическую фиксацию или ЛТ. При угрожающих и уже имеющихся переломах длинных трубчатых костей, компрессионных переломах и нестабильности позвоночного столба необходимо получить консультацию ортопеда для оценки возможности хирургического вмешательства. При симптоматических компрессионных переломах позвонков можно рассматривать как вертебропластику, так и кифопластику. Кифопластика была изучена в проспективном одноцентровом когортном исследовании пациентов с ММ с компрессионными переломами позвонков.

Пятьдесят пять процедур кифопластики были выполнены 18 пациентам. Опрос пациентов показал значительное уменьшение боли, увеличение жизненных сил, улучшение социальной жизни, а также восстановление роста в среднем на 34%. Другое исследование 19 пациентов с ММ с компрессионными переломами позвонков, которым была проведена кифопластика, также показало, что после процедуры уменьшилась боль, повысилась функциональность и произошло значительное восстановление роста (37,8±26,9% от имеющегося дефекта), что свидетельствует о безопасности и эффективности кифопластики у пациентов с ММ.

ЛТ также должна быть задействована в лечении пациентов с ММ с остеопатией, которая может потребовать специфической терапии. Ранее использовались более высокие дозы ЛТ, но в последнее время наметился сдвиг в сторону паллиативного облучения в меньших дозах при неосложненных поражениях костей. Ретроспективное исследование выявило пациентов с ММ, получивших паллиативную ЛТ в диапазоне от 3 до 60 Гр, в среднем 25 Гр. Исследование показало, что облегчение симптомов было достигнуто в 92% случаев, когда суммарная доза облучения составляла менее 10 Гр, и в 98% случаев, когда доза облучения составляла 10 Гр и более. Таким образом, был сделан вывод, что суммарная доза в 10 Гр должна обеспечивать стойкое облегчение симптомов у большинства пациентов.

Недавно в ретроспективном исследовании пациентов с ММ, получавших ЛТ по поводу неосложненных болезненных поражений костей, было обнаружено, что в клиническом ответе нет существенной разницы между теми, кто получал низкодозную ЛТ (медиана 4 Гр) и высокодозную ЛТ (медиана дозы 20 Гр). Современные консенсусные рекомендации Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений США рекомендуют использовать низкодозную (10-30 Гр) или однофракционную (8 Гр) ЛТ для паллиативного обезболивания при костных поражениях, угрожающих патологических переломах или угрожающей компрессии спинного мозга. Необходимы дальнейшие проспективные исследования, чтобы более детально изучить соотношение низкой и высокой дозы облучения при болезненных неосложненных костных поражениях при ММ.

Таким образом, при лечении пациента с болезненными, осложненными или неосложненными поражениями костей при ММ необходимо использовать мультидисциплинарный подход для наиболее эффективного и безопасного лечения и предотвращения осложнений.

- Вернуться в оглавление раздела "Онкология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 17.8.2026