1. Обследование
2. Лечение диссеминированного метастатического заболевания
3. Лечение ограниченного метастатического заболевания
4. Олигометастатический немелкоклеточный рак легкого с распространением в кости
5. Резюме
6. Список использованной литературы

Рак легких — вторая по распространенности причина онкологических заболеваний у мужчин и женщин, после рака предстательной и молочной желез. В 2022 г. зарегистрировано 236 740 новых случаев рака легкого и 130 180 смертей, что соответствует примерно 350 случаям смерти от рака легкого в день. Наиболее распространенный тип первичного рака легкого — НМРЛ, на долю которого приходится 85% случаев. Более половины пациентов с диагнозом НМРЛ имеют IV стадию заболевания и метастазы на момент постановки диагноза.

а) Обследование. Диагностическое обследование пациентов с подозрением на рак легкого должно включать КТ грудной клетки, ПЭТ/КТ и МРТ головного мозга. ПЭТ/КТ обладает высокой чувствительностью и хорошей специфичностью при диагностике отдаленных метастазов. Для гистологической диагностики и анализа мутаций необходима биопсия ткани из внекостного очага, так как при патологоанатомической обработке биоптата кости ткань становится непригодной для анализа мутаций.

Кроме костей, все остальные опухолевые очаги демонстрируют равную эффективность для определения онкогенных драйверов. После получения ткани проводят иммуногистохимию для подтверждения легочного происхождения опухоли. Руководство по лечению NCCN от 2021 г. рекомендует проводить прогностический или позволяющий принять меры скрининг мутаций у пациентов с прогрессирующим заболеванием. Циркулирующие опухолевые ДНК, обнаруженные в плазме крови, также могут быть оценены на наличие мутаций.

Однако нередко тест на циркулирующие опухолевые ДНК бывает отрицательным ввиду низкой чувствительности, особенно у пациентов с небольшой опухолевой массой; поэтому для наиболее точного молекулярного анализа предпочтительнее использовать биопсию ткани. Кроме того, всем пациентам с метастатическим НМРЛ проводят тестирование на предмет чувствительности опухоли к терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.

Важно получить анализ ткани на соотношение PD-L1 к общему количеству опухолевых клеток в результате иммуногистохимического исследования на PD-L1, особенно у пациентов без идентифицируемых молекулярных мутаций, так как это позволит определить варианты иммунотерапии. Распространенный клинический сценарий — установление диагноза рака легкого по ткани, полученной при хирургическом лечении перелома кости (патологического перелома). При патологическом переломе пациент должен быть немедленно направлен к химиотерапевту для дальнейшего обследования.

Чрескожную биопсию опухоли следует проводить с помощью иглы для пункции диаметром от 20G до 14G. Ее можно провести с помощью радиологического наведения, такого как ультразвуковое исследование, или КТ. Электромагнитная или роботизированная навигационная бронхоскопия с помощью флюороскопии или конусно-лучевой компьютерной томографии также является одним из вариантов эндоскопического исследования легочного образования. Обследование средостенных лимфатических узлов может быть выполнено с помощью эндобронхиальной трансбронхиальной игольной аспирации под контролем ультразвука (EBUS-TBNA) или медиастиноскопии.

EBUS-TBNA регулярно проводят как пульмонологи, так и торакальные хирурги в амбулаторных условиях. Более инвазивную медиастиноскопию выполняет торакальный хирург, но это также амбулаторная процедура, считающаяся безопасной. Преимущество медиастиноскопии перед EBUS-TBNA заключается в том, что в первом случае удается получить больше ткани для патологического исследования. Обсуждение с патологоанатомом и лечащим онкологом полезно для определения того, какой объем ткани необходим для точности диагностики и какая процедура может безопасно предоставить достаточное количество ткани для определения диагностического алгоритма.

б) Лечение диссеминированного метастатического заболевания. Степень метастатического заболевания варьирует от локализованного процесса (олигометастатического) до дистальных, системных и диссеминированных метастазов, и варианты лечения зависят от того, на каком участке этого метастатического континуума находится пациент. На дальнем конце спектра находятся пациенты с широко распространенным метастатическим заболеванием, чьи возможности лечения когда-то были сосредоточены на облегчении симптомов, например, ЛТ метастазов в головном мозге, ЛТ метастазов в кости для облегчения боли и системная химиотерапия для уменьшения респираторных симптомов.

Открытие онкогенных драйверных мутаций в начале 2000-х годов привело к разработке препаратов, которые изменили подход к лечению этих пациентов.

Пациенты с выявленной драйверной мутацией в опухоли, получающие соответствующую таргетную терапию, имеют более длительную медиану выживаемости, чем аналогичные пациенты, не имеющие таргетной мутации.

Одна из основных проблем, возникающих при использовании многих таргетных препаратов, заключается в том, что со временем опухоль либо вторично мутирует, либо приобретает устойчивость к препарату. Это может произойти в течение 2 лет после начала приема соответствующего таргетного препарата, независимо от препарата или мутации. Как только это происходит, рак легкого у пациента может прогрессировать. Попытки перехода на более новые препараты, нацеленные на резистентный мутировавший онкогенный драйвер, изучались при разработке препаратов 2-го и 3-го поколений. Первоначально считалось, что мутации онкогенных драйверов вызваны одиночными мутациями; однако существуют предположения о гетерогенности внутри драйверов, которая нарушает модель единого онкогенного драйвера и, следовательно, парадигму лечения, направленную только на одну мутацию. Это может объяснить переменный ответ на таргетную терапию в некоторых подгруппах НМРЛ и развитие лекарственной устойчивости.

Распределение драйверных мутаций в метастатическом раке легкого, в частности в аденокарциноме, включает изменения в EGFR, KRAS, BRAF, ALK, ROS1, RET, ERBB2 и представлено на рис. ниже, который адаптирован из Skoulidis и соавт.. У пациентов, у которых не выявлено мутаций онкогенных драйверов, или в случаях, когда отсутствуют одобренные либо находящиеся на стадии испытаний препараты, стандартным лечением была общепринятая цитотоксическая химиотерапия, чаще всего — двухкомпонентная схема химиотерапии на основе платины. Появление ингибиторов иммунных контрольных точек стало дополнительным вариантом лечения рака. Ингибиторы иммунных контрольных точек состоят из антител, блокирующих белки программируемой клеточной смерти-1 (PD-1) и лиганд программируемой клеточной смерти-1 (PD-L1), и направлены на устранение анергии и восстановление противоопухолевого иммунного ответа и Т-клеточного иммунитета против опухолей.

Было проведено несколько клинических исследований, продемонстрировавших пользу иммунотерапии для пациентов с раком легкого IV стадии, в том числе исследование KEYNOTE-024, в котором оценивалась эффективность иммунотерапевтического препарата пембролизумаб у пациентов с НМРЛ, прогрессировавших после первоначального лечения. Результаты исследования показали, что пембролизумаб ассоциировался со значительным улучшением ОВ по сравнению со стандартной химиотерапией. Другой пример — исследование CheckMate-017, в котором оценивали иммунотерапевтический препарат ниволумаб также у пациентов с НМРЛ, прогрессировавшим после терапии первой линии. Как и в KEYNOTE-024, CheckMate-017 продемонстрировало, что ниволумаб улучшил ОВ по сравнению с химиотерапией.

Существует еще несколько клинических исследований, продемонстрировавших пользу иммунотерапии для пациентов с IV стадией рака легкого, включая исследования, оценивающие эффективность атезолизумаба, авелумаба и дурвалумаба.

FDA одобрило пембролизумаб в качестве монотерапии в первой линии лечения пациентов с опухолями с экспрессией PD-L1 >50%. Для пациентов с экспрессией <50% наилучшие результаты дает комбинация химиотерапии с ингибиторами контрольных иммунных точек. Таким образом, экспрессия PD-L1 в опухолевой ткани позволяет выделить пациентов, которым ингибирование иммунных контрольных точек одним препаратом принесет наибольшую пользу. TMB — количество соматических мутаций на мегабазу исследуемой геномной последовательности — еще один способ определить, какие пациенты будут отвечать на терапию иммунными контрольными точками. В ряде исследований было показано, что пациенты с высокой TMB имеют лучшую частоту ответов и ВБП, чем пациенты с низкой TMB.

В настоящее время ингибиторы иммунных контрольных точек не рекомендуется применять у пациентов с НМРЛ, имеющих драйверную мутацию, поскольку исследования показали, что такие пациенты менее чувствительны к иммунотерапии, а лечение может привести к усилению побочных реакций и токсичности.

в) Лечение ограниченного метастатического заболевания. Ограниченное метастатическое поражение называется олигометастатическим заболеванием. У пациентов с олигометастатическим заболеванием отмечается улучшение выживаемости при проведении агрессивного лечения первичной опухоли и метастатических очагов, которое заключается в локальной консолидирующей терапии. Однако единого мнения о том, что такое олигометастатическое заболевание, поддающееся локальной консолидирующей терапии, пока нет, поскольку в литературе представлено множество различных определений, используемых в различных исследованиях.

В настоящее время Группа по раку легких Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC-LCG) определяет олигометастатическое заболевание как максимум пять метастатических поражений в трех органах и исключает пациентов с диффузными серозными метастазами (менингеальными, перикардиальными, плевральными, брыжеечными) или поражением костного мозга. После того как у пациента диагностировано олигометастатическое заболевание, важно определить, есть ли у него синхронные или метахронные олигометастазы, что играет определенную роль в прогнозе после локальной консолидирующей терапии. Синхронное олигометастазирование — это когда заболевание классифицируется как олигометастатическое в течение 6 мес после диагностики первичной опухоли и может свидетельствовать о более неблагоприятном прогнозе.

Метахронное олигометастазирование — это когда заболевание классифицируется как олигометастатическое более чем через 6 мес после диагностики первичной опухоли и может демонстрировать более благоприятный прогноз по сравнению с заболеванием пациентов с синхронными олигометастазами. В крупном метаанализе пациенты с метахронными олигометастазами имели преимущество в выживаемости по сравнению с пациентами с синхронными олигометастазами, поэтому отбор пациентов особенно важен для локальной консолидирующей терапии. После того как пациент признан кандидатом на локальную консолидирующую терапию, выбирают соответствующий вид локальной консолидирующей терапии, который может включать хирургическое вмешательство, ЛТ и/или различные методы энергетической абляции. Метастазэктомию после хирургической резекции первичного рака легкого используют для лечения метастатических очагов у отдельных пациентов.

Пациенты с НМРЛ часто имеют метастазы в головном мозге и надпочечники, и многочисленные исследования демонстрируют благоприятные результаты выживания после резекции первичного рака легкого, либо резекции олигометастазов из этих специфических органов, либо фокусированного облучения одиночных метастазов в головном мозге. Достижения в области ЛТ позволили разработать стереотаксическую лучевую терапию (SBRT) как еще один метод локализованной терапии олигометастатического заболевания. SBRT полезна для пациентов с метастазами небольшого размера. Чрескожная радиочастотная абляция (РЧА) — еще один вариант локальной консолидирующей терапии, который используют в качестве спасительной терапии, если хирургическое вмешательство или предшествующая SBRT не принесли успеха.

г) Олигометастатический немелкоклеточный рак легкого с распространением в кости. Лечение метастазов в кости при олигометастатическом НМРЛ может включать комбинацию местных методов лечения, таких как хирургия, ЛТ, радиочастотная абляция, а также системных методов лечения, таких как химиотерапия, таргетная терапия и иммунотерапия. Есть некоторые данные, позволяющие предположить, что использование локальной терапии при олигометастатическом метастазировании в кости может улучшить результаты лечения пациентов. Например, исследование, опубликованное в «Journal of Clinical Oncology», показало, что применение хирургического вмешательства или радиочастотной абляции для лечения олигометастатического рака легкого в кости связано с улучшением ОВ по сравнению с системной терапией.

Аналогичным образом систематический обзор и метаанализ, опубликованные в «Journal of the National Cancer Institute», показали, что использование хирургии или SBRT для лечения олигометастатических костных метастазов рака легкого коррелирует с улучшением ОВ по сравнению с лучшей поддерживающей терапией. Стоит также отметить, что в некоторых случаях для эффективного лечения олигометастатических метастазов в кости может потребоваться лечение первичного рака легкого. Например, если первичный рак легкого вызывает образование дополнительных метастазов, то может потребоваться операция по удалению первичной опухоли, чтобы остановить ее распространение. Решение об операции по удалению первичного рака легкого при олигометастатическом метастазировании в кости зависит от множества факторов, включая общее состояние здоровья пациента, а также потенциальные риски и преимущества процедуры. Важно, чтобы такие случаи обсуждались на мультидисциплинарном совете по опухолям.

д) Резюме. В прошлом при метастатическом раке легкого варианты лечения ограничивались химиотерапией или ЛТ для смягчения симптомов. С разработкой и изучением таргетной терапии против выявленных онкогенных факторов и благодаря совершенствованию ингибиторов иммунных контрольных точек терапевтический ландшафт расширился, что позволило продлить ВБП, улучшить качество жизни и более эффективно бороться с симптомами. Развитие технологий и комбинирование мультимодальных схем лечения позволили достичь цели лечения у отдельных пациентов с олигометастатическим заболеванием. Препараты нового поколения, дальнейшее изучение внутридрайверной гетерогенности в онкогенных драйверных мутациях и постоянное развитие иммунотерапии обеспечивают прогресс в лечении этого сложного заболевания.

- Вернуться в оглавление раздела "Онкология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.8.2026