Воздействие возбуждающих аминокислот глютамата и аспартата на мотонейроны основано на повышении их содержания в цереброспинальной жидкости у больных АБС в 2—3 раза [Rothstein J. et al., 1992]. Процесс воздействия этих нейротрансмиттеров в условиях патологии, по-видимому, связан с активацией "рецепторов нейрональной смерти", из которых, наиболее значимым является N-Methyl-D-Aspartate (NMDA).

Затем присоединяется серия внутриклеточных нейротоксических изменений: избыточное поступление кальция, активация оксидантных энзиматических путей, включающих увеличенное образование окиси азота, пероксинитрита, анионов супероксидазы [Choi D., 1988]. Даже нормальная глютаминергическая синаптическая передача при нарушении метаболизма в нейроне может вести к его дегенерации. Типичными признаками ее являются набухание цитоплазмы, вакуолизация митохондрий и эндоплазматического ретикулума, приводящих к апоптической форме нейрональной дегенерации [Rothstein J., 1996].

Гипотеза о нейротоксических свойствах глютамата послужила поводом для разработки новой терапевтической стратегии АБС. В качестве тормозящего действия предложен антиглютаматный агент рилютек (рилюзол). Нейрофармакологической основой его является 2-aминo-6(trifluoromethoxy)Benzotliiazol PP 54276 как возможный антагонист возбуждающих аминокислот с антиконвульсивными свойствами. Препарат относится к нейропротекторам, задерживающим освобождение глютамата. Рилюзол оказался наиболее эффективным при бульбарных формах АБС [Bensimon G. et al., 1994].

Молекулярная генетика в проблеме бокового амиотрофического склероза. Механизмы избирательной гибели мотонейронов при АБС до настоящего времени остаются невыясненными, но в последние 2 десятилетия наступил большой прогресс в молекулярной генетике, в раскрытии причин возникновения семейного АБС и приближении к пониманию механизмов смерти мотонейронов.

Спорадические формы бокового амиотрофического склероза, как известно, составляют 90 % всех случаев, 10 % относятся к семейным формам. Передача болезни осуществляется аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным способами. Доказано, что 20 % аутосомно-доминантного семейного АБС связано с хромосомой 21q21 [Siddique Т. et al., 1991] и ассоциируется с мутацией в гене металлоэнзима Си—Zn супероксид дисмутазы [Rosen D. et al., 1993]. Генетический локус для оставшихся 80 % доминантно наследуемого семейного АБС не идентифицирован.

СОД 1 (супероксид дисмутазы) является группой энзимов, которые катализируют конверсию аниона супероксидазы (О2) в перекись водорода и кислород. СОД 1 обеспечивает защиту клеток против (О2) и его токсических производных [Pardo A. et al., 1995, цит. Siddique et al., 1996]. СОД 1 присутствует в цитоплазме большинства клеток, включая эритроциты, и в изобилии — в мотонейронах. Прорыв знаний в генетической теории семейного АБС впервые был достигнут на модели трансгенных мышей воспроизведением параличей и доказательствами избирательной смерти мотонейронов. Поражение нейрофиламентов мотонейронов получило экспериментальное обоснование конструкцией трансгенных мышей. Нейрофиламенты в мотонейронах в 3—4 раза превышают нормальные уровни, что приводит к прогрессирующей потере их кинетической активности, мышечной атрофии и параличам.

В патогенезе болезней мотонейрона процессы в нейрофиламентах у мышей напоминают патологию, обнаруживаемую при болезни человека [Cleveland D. et al., 1996]. К числу ранних патологических изменений мотонейронов спинного мозга относят фрагментацию пластинчатого комплекса. Этим изменениям предшествуют микровезикуляция больших переднероговых нейронов и появление больших вакуолей, происходящих из грубого эндоплазматического ретикулума и дегенерирующих митохондрий.
В конце процесса микровезикулярные изменения исчезают и наступает атрофия передних рогов вследствие потери нейронов [Hirano A., 1996].

Таким образом, впервые получены прямые доказательства, что в патогенезе семейного АБС (доминантное наследование) имеет значение мутагенный ген СОД 1 [Siddique Т. et al., 1996].

Анализ генетической связи, идентификация мутаций в СОД 1 открывают новую серию исследований патогенеза АБС. Модели трансгенных мышей, воспроизводящих мутантную СОД 1, могут быть использованы для поисков защитных терапевтических агентов, воздействующих на нейродегенеративный процесс при АБС, а также модификации моделей трансгенных мышей для развития патогенетических исследований спорадического АБС.

История научных исследований, посвященных боковому амиотрофическому склерозу, с момента первого описания, свыше 120 лет назад, и до настоящего времени состоит из разных подходов к изучению патогенеза и поиску причин этой крайне тяжелой болезни. Главным является раскрытие причины и механизма избирательной смерти мотонейронов.

В последние годы наблюдается прорыв знаний в генетической теории семейного АБС. Впервые получены прямые доказательства значимости мутантного гена Сu—Zn супероксид дисмутазы, открывающие новую серию исследований дегенерации мотонейронов на модели трансгенных мышей. Все это существенно важно и для спорадического АБС.

Выдающееся значение имеют работы, посвященные токсичности глютамата, неконтролируемому поступлению Са++ в нейрон, свободным радикалам, нейротрофическим факторам, изменениям цитоскелета и апоптозу.

Вместе с тем клиническая неврология пока еще не располагает нейрофармакологическими препаратами, замедляющими процесс болезни. Попытки в этом направлении сделаны, но все же болезнь остается некурабельной. Серьезной задачей является создание доступной для больных функциональной независимости с помощью различных устройств, организации домашнего ухода, связи с окружающим миром, психологической поддержки. Существенное значение приобретает использование различных приборов и аппаратов ИВЛ, облегчающих жизнь больных в критических ситуациях.

- Читать далее "Неврологический симптомокомплекс амиотрофического склероза. Диагноз бокового амиотрофического склероза"