Антиэстрогенное действие кломифена. Фертильность

Антиэстрогенное действие кломифена. Фертильность

Лечение кломифена цитратом с его антиэстрогенным действием может оказать отрицательное влияние на фертильность. Ввиду сравнительно долгого периода полувыведения изомеров кломифена цитрат оказывает нежелательное и неизбежное антиэстрогенное действие на шейку матки, эндометрий, яичники, яйцеклетку и эмбрион. В многочисленных исследованиях на пациентках, а также на экспериментальных моделях описаны нежелательные эффекты, оказываемые на качественные и количественные характеристики шеечной слизи, рост и созревание эндометрия, синтез стероидных гормонов, оплодотворение яйцеклетки и развитие зародыша.

Этими негативными эффектами объясняют «расхождения» между показателями овуляции и зачатия у пациенток, принимающих кломифена цитрат. Такие эффекты становятся более очевидными при больших дозах или длительном лечении. Было высказано предположение, что добавление к лечению экзогенных эстрогенов может минимизировать или устранить эти эффекты. Однако до настоящего времени не существует убедительных доказательств благотворного влияния экзогенных эстрогенов на периферические антиэстрогенные эффекты.

Лечение кломифена цитратом оказывает влияние на качество и количество шеечной слизи, а также на структуру эндометрия. Однако, как выяснилось, показатель шеечной слизи (основанный на количественных и качественных характеристиках) не представляет большой ценности при прогнозировании результата лечения (достижения беременности).

Считают, что эндометрий представляет собой одну из тканей, наиболее подверженных антиэстрогенному эффекту при лечении кломифена цитратом, что может в значительной степени объяснять сравнительно низкие показатели достижения беременности и высокую вероятность невынашивания. Для успешной имплантации необходим рецептивный эндометрий при синхронном развитии желез и стромы.

При исследованиях действия кломифена цитрата на эндометрий получены расхождения в результатах, возможно, из-за различий в методологии при оценке состояния эндометрия. Однако в одном из недавно проведенных исследований был предложен морфометрический анализ эндометрия и количественный метод изучения действия кломифена цитрата на ткань эндометрия здоровых пациенток. Данное исследование обнаружило отрицательное воздействие кломифена цитрата на эндометрий, выражающееся в снижении высоты клеток эпителия и увеличении количества вакуолизированных клеток.

Кроме того, у 30% женщин, принимавших кломифена цитрат для индукции овуляции или при бесплодии неясного генеза, толщина эндометрия становилась меньше той, которую считают необходимой для успешной имплантации. Это наблюдение было подтверждено другими исследованиями.

Было сделано предположение о том, что нарушение маточного кровообращения на раннем этапе лютеиновой фазы и периимплантационной стадии объясняет, по крайней мере отчасти, скромные результаты лечения кломифена цитратом. Другие исследователи выдвигали версию о наличии других невыясненных факторов, связанных с неудачным исходом лечения кломифена цитратом. Более того, подтверждено прямое негативное влияние этого препарата на фертильность и раннее развитие эмбриона у мышей и кроликов.

В дополнение к этому есть сообщения о низком качестве ооцитов, что также может быть связано с лечением кломифена цитратом. Однако отрицательное влияние этого лекарственного средства, выявленное в результате некоторых опытов на животных, другими исследованиями не подтвердилось, и в настоящий момент неясно, оказывает ли кломифена цитрат прямое неблагоприятное воздействие на ооциты человека и развитие человеческих эмбрионов.

Исходя из вышеупомянутых свидетельств нежелательного периферического антиэстрогенного действия препарата некоторые исследователи пытались компенсировать такой эффект путем введения экзогенных эстрогенов одновременно с кломифена цитратом. Некоторые из них сообщали об увеличении толщины эндометрия и улучшении показателей беременности при таком подходе, другие не обнаруживали благотворного влияния или даже отметили неблагоприятное воздействие введения эстрогенов.

Другой подход заключался в назначении кломифена цитрата на более раннем этапе менструального цикла, чем на 5-й день, в надежде на некоторое истощение антиэстрогенного эффекта к моменту овуляции и имплантации. Принимая во внимание долгий период полувыведения изомеров кломифена цитрата, данный подход едва ли принесет большой успех. Третий метод — комбинирование препарата с другими СМРЭ, например с тамоксифеном, воздействующим на эндометрий как агонист эстрогена, или же использование тамоксифена в качестве альтернативы кломифена цитрату.

Однако ни одна из этих стратегий не доказала своей абсолютной эффективности в устранении периферических антиэстрогенных эффектов кломифена цитрата. В одной из недавних публикаций предполагают, что большие дозы соевых изофлавонов могут преодолеть антиэстрогенное воздействие кломифена цитрата на эндометрий. Эти данные еще не подтверждены другими исследователями.

Таким образом, на основе имеющихся сведений и накопившейся клинической практики все еще сложно сделать заключение о точном значении нежелательного антиэстрогенного влияния на исход беременности у женщин, принимающих кломифена цитрат. Создается впечатление, что индивидуальная вариабельность в отношении чувствительности к антиэстрогенному эффекту кломифена цитрата обязана существованием главным образом сложности процессов восстановления и активации ЭР и индивидуальным различиям в фармакокинетике кломифена цитрата.

Расхождения в показаниях успешного достижения беременности у женщин с бесплодием неясного генеза и у пациенток с СПКЯ после лечения кломифена цитратом (причем у женщин с СПКЯ показатели выше) предполагают, что периферические ткани женщин с СПКЯ менее подвержены антиэстрогенному действию кломифена цитрата. Недавно обнаруженные различия в чувствительности рецепторов (андрогенных, ЭР прогестерона а и b, ПР) и сопутствующих факторов в эндометрии и миометрии у пациенток с СПКЯ поддерживают данную гипотезу.

К примеру, семейство р160 коактиваторов стероидных рецепторов, усиливающих действие стероидных рецепторов в течение менструального цикла, оказывает чрезвычайно выраженное действие на эндометрий у женщин с СПКЯ [80]. Однако у женщин без СПКЯ менее успешные результаты лечения кломифена цитрата могут объясняться скорее наличием других факторов бесплодия, чем повышенной чувствительностью к антиэстрогенному действию этого препарата.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Неудачи лечения кломифена цитратом. Причины"

Оглавление темы "Индукция овуляции":