- В 1775 году сэр Персиваль Потт сообщил о раке мошонки у трубочистов, установив таким образом связь между воздействием экзогенных факторов и малигнизацией кожи.

- Согласно 11-му докладу Национальной токсикологической программы, посвященному канцерогенезу (2005), с развитием рака у человека связаны свыше 200 химических веществ.

- К химическим веществам, вовлеченным в развитие рака кожи у человека, относятся полициклические ароматические углеводороды и мышьяк.

- Изучение кожи у мышей выявило функциональные стадии канцерогенеза эпителия: инициация, промоция и злокачественная прогрессия опухоли. Химические вещества, связанные с развитием рака у человека, классифицируются как инициаторы опухоли, ее промоутеры или «полные» канцерогены.

- Инициация опухоли, связанная с генетическими мутациями, которые перманентно изменяют биологическую реактивность клеток, необратима; промоция опухоли, не связанный с мутацией процесс, дающий инициированным клеткам преимущество в росте, обратима на ранних стадиях; вещества, способствующие злокачественной прогрессии обычно токсичны для генов.

- Большинство канцерогенов должны пройти метаболическую активацию под действием ряда энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, включая ферменты цитохрома р450 и глутатион S-трансферазы.

- Индивидуальная подверженность развитию рака кожи является результатом контактов с различными веществами в анамнезе, наличия дополнительных факторов риска и генетической предрасположенности, включая полиморфизм генов, влияющих на чувствительность.

Согласно Американскому обществу по борьбе с раковыми заболеваниями в 2010 году будет диагностировано свыше 2000000 случаев базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР), 46770 случаев меланомы in situ и 68130 случаев инвазивной меланомы. Точное количество случаев немеланомного рака кожи неизвестно, поскольку они не подлежат рутинной регистрации, но последние данные указывают на то, что предварительные примерные оценки, вероятно, оказались заниженными.

Хотя лишь небольшая часть пациентов с НРК умирает по причине этого заболевания, которое почти всегда представлено ПРК, установлено, что частота этих опухолей тем не менее служит причиной 1000-2000 случаев летальных исходов. Напротив, хотя меланома встречается намного реже, чем немеланомный рак кожи, показатели смертности в результате меланомы постоянно растут и составляют теперь 8700 случаев в год, и в настоящее время риск заболеть меланомой в течение жизни у лиц европеоидной расы колеблется в пределах от одного случая на 37 мужчин и одного случая на 56 женщин.

Так как распространенность рака кожи высока, влияние этого заболевания на финансовые затраты системы здравоохранения значительно: помимо потерь, связанных со смертностью, лечение служит причиной значительной заболеваемости и косметических дефектов. По этим причинам понимание этиологии и патогенеза этих злокачественных новообразований является важной задачей здравоохранения, и разработка рациональных, не деформирующих методов лечения для уменьшения заболеваемости и смертности крайне необходима. Высокая распространенность рака кожи, внешнее расположение этих опухолей и хорошая изученность предраковых очагов создают прекрасную возможность для изучения факторов, регулирующих индукцию рака кожи у людей.

Эти факторы, способствующие исследованию новообразований кожи в популяции людей, также оказались полезны при определении релевантных моделей на животных. Достижения молекулярной генетики, культивирования кератиноцитов, создание генетически измененных мышей и модели реконструированной кожи человека внесли значительный вклад в анализ базовых механизмов канцерогенеза в коже. В этой главе речь пойдет главным образом о немеланомном раке кожи, для более подробного обсуждения меланомы читателю предлагается обратиться к отдельной статье на сайте, воспользовавшись формой поиска выше.

а) Вещества, вызывающие рак кожи у человека. Ультрафиолетовое облучение (УФО) в солнечном свете является основным этиологическим фактором для всех видов рака кожи, и поэтому УФО является главным канцерогеном в среде обитания человека. Мощные канцерогенные свойства УФО приписываются его способности повреждать ДНК и вызывать мутации, провоцировать клональное размножение возникающих неопластических клеток, измененные сигнальные пути которых обеспечивают их выживание вопреки цитотоксическому эффекту ультрафиолета, а также его свойству вызывать образование реактивных форм кислорода и его иммуносупрессивному действию. Связь воздействия УФО и развития рака кожи хорошо подтверждена в клинических, эпидемиологических и экспериментальных исследованиях, результаты которых позволяют считать роль УФО в развитии злокачественных опухолей человека самой очевидной.

Кроме того, в развитие рака кожи у человека вовлечены различные химические вещества, с которыми человек контактирует при выполнении профессиональных обязанностей, при проведении медицинских процедур, или которые могут находиться в окружающей среде. В 1775 г. сэр Персиваль Потт (Percivall Pott) приписал увеличение частоты развития рака мошонки у трубочистов частым контактам с сажей. Это было первое сообщение о связи профессионального воздействия и развития рака, а также первый пример химического канцерогенеза. Согласно 11-му Докладу о канцерогенезе Национальной токсикологической программы, опубликованному в 2005 г., известно 246 факторов, вызывающих или способных вызывать рак у человека, большинство из которых являются химическими веществами. За последние 35 лет были раскрыты механизмы химической индукции рака, которые обнаруживают поразительное сходство с канцерогенными свойствами УФО, а именно повреждение ДНК, селективная цитотоксичность и иммуносупрессия.

Канцерогенный потенциал каменного угля и производных нефти в настоящее время подтвержден на основании экспериментов на животных и эпидемиологических исследований. Продукты нефти и жира, а также инсектициды, гербициды и фунгициды особенно опасны в отношении развития ПРК, тогда как стекловолокно и препараты для сухой химической чистки увеличивают частоту развития базальноклеточного рака (БРК). Дым сигарет и курительных трубок в целом увеличивает риск развития ПРК в два раза, при увеличении частоты пользования табаком риск увеличивается. Действие мышьяка ассоциировано с развитием предраковых кератозов, болезни Боуэна, а также с рядом злокачественных опухолей внутренних органов. Хотя раствор Фоулера (1% арсенита калия; больше не используется в медицинской практике, определенные растительные лекарственные препараты по-прежнему являются источником мышьяка.

Документально подтвержден контакт с мышьяком на производстве в виде компонента пестицидов в сельском хозяйстве, жидкости для окрашивания овец и крупного рогатого скота, в горной промышленности и металлоплавильном производстве, при изготовлении стекла и в других областях промышленности. Более коварным источником мышьяка в окружающей среде является загрязненная питьевая вода или моллюски, при этом изучение пораженных популяций показало дозозависимое увеличение частоты развития рака кожи. На мышах было показано, что мышьяк, попавший в организм, взаимодействует с солнечным излучением как ко-канцероген, увеличивая частоту развития и размер карцином кожи, а также укорачивая латентный период.

С развитием рака кожи связан прием целого ряда лекарственных препаратов. Системное лечение иммуносупрессивными препаратами приводит к увеличению частоты развития как доброкачественных, так и злокачественных новообразований кожи, что в целом приписывается снижению функции иммунного надзора и уничтожения образующихся злокачественных клеток. Однако для азатиоприна, который может сенсибилизировать ДНК к воздействию УФА-облучения посредством своего метаболита, 6-тиогуанина, вызывающего образование мутагенных реактивных форм кислорода, был предложен более специфический механизм. Кроме того, циклоспорин А ингибирует репарацию ДНК и клеточную гибель облученных УФВ кератиноцитов, что указывает на потенциальную способность этого вещества к усилению фотоканцерогенеза.

Местное нанесение азотистого иприта также повышает риск развития рака кожи. Несмотря на четко установленную связь между профессиональным контактом с дегтем и раком кожи, применение угольного дегтя у пациентов с псориазом или экземой, по-видимому, не повышает риск развития рака кожи, исходя из данных крупного исследования с участием более 13000 пациентов. Напротив, использование ионизирующего излучения для лечения ряда заболеваний кожи увеличивает риск развития БРК у всех пациентов и ПРК у тех, у кого кожа чувствительна к солнечному излучению.

Системное введение псоралена и облучение ультрафиолетом А (ПУВА) ассоциировано с дозозависимым увеличением риска развития ПРК кожи, который сохраняется после отмены терапии. У пациентов с высоким уровнем воздействия ПУВА (>337 сеансов терапии) отмечалось 100-кратное увеличение частоты ИКР, а у пациентов, получавших более 100 сеансов, частота ПКР была в пять раз выше ожидаемой. У 3.8% пациентов с ПКР, ассоциированным с ПУВА, развивались метастазы, а ПКР на гениталиях у мужчин регистрировался намного чаще, чем у общего населения. Частота БКР и меланомы у ПУВА-пациентов также повышена. Таким образом, ПУВА является мощным стимулом для индукции эпителиального рака кожи у людей, а также вызывает ПКР у мышей.

С одной стороны, это указывает на ПУВА, как на полный канцероген ввиду способности этой терапии вызывать повреждения ДНК, с другой стороны, частое обнаружение ДНК вируса папилломы человека в очагах индуцированного ПУВА рака предполагает в этих обстоятельствах определенную роль иммуносупрессии в процессе канцерогенеза. В отличие от ПУВА-терапии, УФВ-фототерапия очевидно не ассоциируется с повышенным риском не-меланомного рака кожи. Имеются убедительные свидетельства о связи посещения соляриев с развитием как немеланомного рака кожи, так и меланомы. Всемирная Организация Здравоохранения относит сейчас солярии к категории канцерогенов группы I, что, мы надеемся, поможет изменить политику по отношению к индустрии соляриев в смысле более строгих регламентаций.

б) Природа химического канцерогенеза. Почему столь разнообразная группа химических и физических факторов вызывают рак кожи, тогда как подавляющее большинство факторов окружающей среды, с которыми контактирует человек, не канцерогенны? В настоящее время мы знаем, что канцерогены могут быть генотоксичными, негенотоксичными или могут проявлять оба эти свойства. Генотоксические канцерогены отличаются высокой химической реактивностью (такие как, алкилирующие вещества, например азотистый иприт), или могут метаболизироваться организмом, превращаясь в реактивные промежуточные вещества (например, продукты нефти). Они образуют ковалентные продукты с макромолекулами и поражают ДНК ядра и митохондрии. Поскольку существует достаточно устойчивая корреляция между способностью к образованию ковалентных ДНК-аддуктов и потенциальной возможностью индуцировать опухоли у лабораторных животных, ДНК считается конечной целью большинства генотоксичных канцерогенов.

Взаимодействие с ДНК не является случайным, каждый класс веществ реагирует с пуриновыми или пиримидиновыми мишенями. Более того, прицельное связывание канцерогенов с определенными участками в ДНК определяется нуклеотидной последовательностью, клеткой-хозяином и селективными процессами репарации ДНК, которые делают некоторые виды генетического материала более подверженными риску в отличие от остальных. Как и ожидалось на основании этих химических данных, генотоксические канцерогены являются мощными мутагенами, и особенно активно нарушают соединение оснований в пары или небольшие делеции, что приводит к формированию миссенс- или нонсенс-мутаций. Другие канцерогены могут вызывать макрогене-тичекие повреждения, такие как разрывы хромосом или крупные делеции. Во всех случаях мутации, выявленные в опухолях, проявляются комбинацией влияния мутагенных изменений на функцию синтезированных белков и поведение клетки-хозяина.

Множество химических веществ, вызывающих рак у лабораторных грызунов и способствующих развитию рака кожи у человека, не обнаруживают генотоксического эффекта. В эту группу можно отнести синтетические пестициды и гербициды, реагенты для сухой химической чистки и мышьяк. Механизм действия негенотоксических канцерогенов неясен и может быть связан с некоторыми случаями токсической гибели клетки и регенеративной гиперплазии. Индукция эндогенных мутагенных механизмов, таких как оксирадикальное повреждение ДНК, депуринизация ДНК и деаминирование 5-метилцитозина может приводить к канцерогенному эффекту этих веществ. Негенотоксические канцерогены могут взаимодействовать с защитными механизмами, например, мышьяк предположительно подавляет репарацию ДНК или снижает активность генов, ингибирующих рост опухоли. Таким образом, негенотоксические канцерогены могут служить модификаторами, действуя совместно с генотоксическими факторами, например УФО.

Хотя ряд канцерогенов могут прямо взаимодействовать с ДНК, многим необходима биоактивация метаболическими ферментами клетки для образования соединения, которое может взаимодействовать и образовывать аддукты с ДНК. В целом, такие реактивные промежуточные соединения являются неизбежными побочными продуктами механизмов ксенобиотической детоксификации. Эти пути отличаются комплексностью и могут влиять друг на друга, а генетический полиморфизм у животных и у людей усиливает склонность к развитию рака. Эта генетическая вариация в метаболических ферментах, приводящая к различию скоростей биотрансформации и детоксификации у разных индивидуумов, является подходом для оценки профилей индивидуального риска при контакте с конкретными химическими веществами. На начальных стадиях метаболической активации чаще всего действуют ферменты цитохрома Р450, который относится к классу гемопротеинов, содержащих монооксигеназы, хотя участвовать в процессе могут и другие ферменты.

Окисление канцерогенов в местах биуглеродных двойных связей или насыщенных связями, либо окисление или отщепление азотных остатков приводят к образованию реактивных промежуточных соединений, которые затем могут метаболизироваться и подвергаться детоксикации либо связываться с ДНК. Дальнейшая биотрансформация включает ферментативную конъюгацию одной из нескольких различных химических групп, в частности глюкорунидной, глютатионовой, ацетиловой или сульфатной, с реактивными промежуточными продуктами для усиления элиминации. Однако эти реакции конъюгации могут также активировать или детоксифицировать канцерогены. Ряд метаболических механизмов и ферментов, таких как ферменты цитохрома Р450, индуцируются воздействием канцерогенов или других химических веществ путем взаимодействия этих ксенобиотиков с арилгидрокарбоновым рецептором (AhR),цитоплазматическим рецептором, который функционирует в роли транскрипционного фактора детоксифицирующих ферментов. Таким образом, воздействие канцерогенов индуцирует детоксифицирующие ферменты, которые, в свою очередь, усиливают риск рака посредством биотрансформации. Экспрессию этих метаболических механизмов можно модифицировать диетой и гормонами, что усложняет этот процесс и, следовательно, определение относительного риска канцерогенеза.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Онкогены, гены-супрессоры роста опухоли и наследственные причины рака"

1. Канцерогенез рака кожи. Факторы риска рака кожи
2. Повреждение ДНК кожи и ее репарация. Гены репарации ДНК
3. Регуляция клеточных реакций на повреждение ДНК
4. Симптомы нестабильности генома и диагностика нарушения репарации ДНК
5. Химический канцерогенез рака кожи. Окружающая среда как причина рака
6. Онкогены, гены-супрессоры роста опухоли и наследственные причины рака
7. Модели рака кожи на животных для изучения онкогенеза