Повреждение ДНК кожи и ее репарация. Гены репарации ДНК

Повреждение ДНК кожи и ее репарация. Гены репарации ДНК

Было выявлено более 100 генов, участвующих в репарации ДНК. Путь репарации с удалением нуклеотида (РУН, NER) восстанавливает ДНК, поврежденную ультрафиолетовым излучением, восстанавливает ЦПД и другие фотопродукты, а также ДНК, поврежденную определенными канцерогенами (такими как бен-зо-[а]-пирен). В случае репарации с удалением нуклеотида поврежденный нуклеотид удаляется и заменяется неповрежденной ДНК. Упрощенная схема NER- системы с описанием некоторых из многочисленных белков, которые согласованно действуют в процессе репарации индуцированного ультрафиолетом повреждения ДНК, показана на рисунке ниже.

Дефекты этих репарационных генов могут вызывать заболевания у человека, включая пигментную ксеродерму (xeroderma pigmentosum), синдром Коккейна и трихотиодистрофию. Например, пигментная ксеродерма может быть вызвана дефектом любого гена, участвующего в репарации с удалением нуклеотида. Клетки/пациенты с дефектом одного и того же гена рассматриваются как относящиеся к одной комплементационной группе, и относятся к разным группам, если поражены разные гены.

Термин «комплементационная группа» возник в процессе экспериментов со слиянием клеток, в которых осуществляли слияние клеток разных пациентов с пигментной ксеродермой и исследовали, происходит ли в клетках после слияния коррекция дефекта репарации ДНК. Если репарация ДНК в клетке после слияния усиливается, значит, каждая из клеток поставляет те белки, которые отсутствуют у другой, такие клетки являются «комплементарными» друг другу и находятся в разных комплементационных группах.

Если репарация ДНК в слившихся клетках не нормализуется, значит, клетки нс являются «комплементарными», то есть, обе клетки имеют мутации в одном и том же гене репарации ДНК. Было выявлено семь таких комлементационных групп (от ХР-А до XP-G), что указывает на то, что мутация любого из семи определенных генов может вызвать пигментную ксеродерму.

Транскрибируемые гены репарируются быстрее, чем остальной геном. В случае репарации с удалением нуклеотида первые этапы, включающие распознавание повреждения ДНК, различаются у нетранскрибируемых и транскрибируемых генов (общая геномная РУН и связанная с транскрипцией РУН). В нетранскрибируемых генах и некодирующих областях, которые составляют большую часть генома, продукты генов ХР-Е и ХР-С связываются с поврежденным УФ участком ДНК, помечая ее для дальнейшей обработки.

И наоборот, повреждение ДНК транскрибируемых генов выявляется при помощи остановившейся РНК-полимеразы, действующей совместно с продуктами генов CSA и CSB (сокращенное обозначение от «синдром Коккейна, Cockayne syndrome, CS», комлементационная группа А и В).

После этапов распознавания повреждения ДНК общая геномная репарация с удалением нуклеотида (РУН) и РУН во время транскрипции протекают одинаково. Продукт гена ХРА, возможно, работает в соединении с белком репликации А, транскрипционным фактором IIН (TFIIH), XPF и перекрестно комплементным геном эксцизионной репарации 1. Репарация транскрибируемых и нетранскрибируемых генов происходит в несколько этапов:

- Продукты генов ХРВ и XPD частично раскручивают ДНК в области повреждения и тем самым делают эту область доступной для последующей обработки. Эти белки являются частью основного фактора транскрипции TFIIH.

- Продукты гена XPF в комплексе с ERCC1 надрезают одну цепочку с 5’-конца пораженного участка, а продукт гена XPG создает аналогичный надрез с З’-конца, что приводит к высвобождению участка длиной около 30 нуклеотидов, содержащих повреждение.

- Образовавшийся зазор заполняется ДНК-полимеразой на основе другой (не поврежденной) цепочки, в этом процессе участвует ядерный антиген пролиферирующих клеток. ДНК лигаза 1 сшивает этот участок, восстанавливая первоначальную последовательность без повреждения.

К другим путям репарации ДНК относятся репарация с удалением основания, рекомбинационная репарация и репарация ошибочного соединения оснований в пары. Нарушение репарации ошибочного соединения оснований в пары также связано с заболеваниями человека — синдромом Мюира-Торре и неполипозным раком ободочной кишки человека.

Схема репарации ДНК с удалением нуклеотида.
А. Справа: повреждение ДНК в активно транскрибируемых генах приводит к остановке ДНК-полимеразы, в процессе с участием белков CSA и CSB.
Это служит сигналом для инициации репарации ДНК в процессе транскрипции.
Слева; поврежденная ДНК в оставшейся части генома связывается с продуктами генов ХР-Е и ХР-С. Это служит сигналом для инициации общей геномной репарации.
Б. Часть молекулы ДНК, включающая область повреждения, раскручивается комплексом белков, включающих продукты генов ХР-В и XP-D.
Эти белки также являются частью основного фактора транскрипции IIН (TFIIH). Белок ХР-А может стабилизировать раскрученную ДНК.
В. Нуклеазы XP-F и XP-G вырезают одноцепочечные участки с каждой стороны поврежденной области, высвобождая от 24 до 34 остаточных сегментов ДНК.
Г. Образующийся зазор заполняется ДНК полимеразой при участии белков ядерного антигена, ассоциированного с пролиферацией клеток (PCNA), и репликационного белка A (RPA).
CSA, CSB—синдром Коккейна, комплементационная группа А и В; ERCC1 — перекрестный комплементный ген 1 эксцизионной репарации;
LIG1 — лигаза 1; ХРА, ХРС, и др. — пигментная ксеродерма, комплементационная группа А, С, и др. Гены репарации ДНК

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Регуляция клеточных реакций на повреждение ДНК"

Оглавление темы "Канцерогенез рака кожи.":