Канцерогенез рака кожи. Факторы риска рака кожи

Канцерогенез рака кожи. Факторы риска рака кожи

- ДНК могут повреждать физические (ультрафиолетовое или ионизирующее излучение) или химические факторы окружающей среды.

- Повреждение ДНК может вызывать мутации (изменения последовательности ДНК).

- Способность клеток восстанавливать повреждения ДНК и поддерживать стабильность генома имеет первостепенное значение в предупреждении злокачественной трансформации.

- Различные факторы вызывают повреждения ДНК различных типов, которые, в свою очередь, требуют различных реакций и вовлечения различных путей репарации.

- Ряд врожденных заболеваний характеризуется нестабильностью генома в результате дефекта генов, участвующих в репарации ДНК или передаче сигнала о повреждении ДНК.

- Возможно использование множества различных лабораторных исследований для диагностики нестабильности генома и/или дефектов репарации ДНК.

- Врожденная или приобретенная нестабильность генома ассоциирована с повышенным риском развития рака.

Целостности генома всех живых организмов постоянно угрожают экзогенные и эндогенные факторы, повреждающие ДНК. К экзогенным факторам, повреждающим ДНК, относятся физические факторы, такие как ультрафиолетовое (УФ) или ионизирующее излучение, и целый ряд химических веществ, таких как компоненты сигаретного дыма.

Эндогенное повреждение ДНК возникает в результате обычных метаболических процессов и опосредуется, например, активными формами кислорода. Поддержание стабильности генома имеет первостепенное значение для всех живых организмов. Поэтому, начиная с ранних стадий эволюции, все организмы от прокариот до эукариот обладают механизмами, реагирующими на повреждение ДНК и восстанавливающими ДНК, поддерживая тем самым стабильность генома.

Типы повреждения ДНК включают нарушение структуры нуклеотидов, разрывы нитей ДНК, поперечные сшивки нитей ДНК и образование ДНК-аддуктов. Разные повреждающие ДНК-факторы вызывают разные варианты повреждения ДНК, что, в свою очередь, требует различных реакций организма и вовлечения соответствующих механизмов репарации для восстановления нарушений.

Недостаточное восстановление ДНК может привести к нарушению функции клеток, гибели клеток или формированию мутаций (нарушению последовательности ДНК) в поврежденных клетках. Эти мутации, вызванные повреждением ДНК, будут сохраняться в течение всего периода жизни клетки. На клеточном уровне мутации жизненно важных генов могут приводить к нарушению функции клеток или к злокачественной трансформации. Накопление мутаций может приводить к дисфункции органов, старению и раку.

Хотя большинство повреждений ДНК адекватно восстанавливается, ни одна из клеточных реакций не является 100% эффективной для восстановления всех повреждений ДНК при любых условиях. Врожденное или приобретенное нарушение реагирования клетки на повреждение ДНК может приводить к нестабильности генома с увеличением частоты образования мутаций. Такой нестабильностью генома характеризуются многие врожденные заболевания. Многие, но не все из них, ассоциированы с повышением риска развития рака и/ или ускоренным старением.

Облучение кожи УФ-лучами оказывает множество клеточных и клинических эффектов, включая увеличение риска развития рака кожи. Каскад событий фотоканцерогенеза иллюстрирует связь между нестабильностью генома, репарацией ДНК и раком. УФ-свет вызывает повреждение ДНК, сопровождающееся образованием фотопродуктов, появляющихся в результате повреждения структуры нуклеотидов. Основным фотопродуктом ДНК являются циклобутан-пиримидиновые димеры (ЦПД) и 6,4-пиримидин-пиримидоновые димеры.

Невосстановленные ЦПД или 6,4-пиримидин-пиримидоновые димеры могут вызывать характерные мутации: мутацию с заменой основания Ц на Т и тандема оснований ЦЦ на ТТ. Такие мутации характерны для облучения УФ лучами и лишь изредка вызываются другими мутагенами. Поэтому эти мутации называются вызванными УФ-облучением.
Pleasance и соавт. секвенировали все гены в клетках метастаза меланомы и сообщили, что они содержат примерно 25000 таких мутаций, составляющих 70% всех обнаруженных мутаций. Этот факт четко указывает на связь мутационной нагрузки при этом виде рака с предшествующим воздействием УФ.

Репарация ДНК является важным клеточным защитным механизмом, предупреждающим образование мутаций в участках повреждения ДНК после воздействия УФ-лучей. Однако это не единственный защитный механизм.
Большинство мутаций формируются в процессе репликации поврежденной ДНК. Поэтому другой важной клеточной реакцией на повреждение, предупреждающей формирование мутации, является арест клетки в клеточном цикле, дающий больше времени на репарацию. Кроме того, программированная гибель клетки (апоптоз) предотвращает выживание клеток с избыточным повреждением ДНК, и благодаря этому механизму количество клеток с вызванными УФ лучами мутациями также уменьшается.

К другим механизмам, защищающим прежде всего от канцерогенного воздействия УФ-лучей, относятся увеличение меланогенеза и утолщение эпидермиса и рогового слоя, что предотвращает дальнейшее повреждение ДНК, а также уничтожение мутировавших клеток посредством иммунных реакций организма.

Канцерогенез от ультрафиолета - фотоканцерогенез

Каскад событий при фотоканцерогенезе.
Воздействие ультрафиолетового (УФ) света вызывает характерное повреждение ДНК, а именно образование циклобутан пиримидина и 6,4-пиримидин-пиримидон фотопродуктов.
Они часто приводят к формированию мутаций с заменой одного основания или тандема оснований (С—>Т, СС->ТТ), которые характерны для ультрафиолетового облучения и поэтому называются мутациями, вызванными УФ-облучением.
При достаточном накоплении числа инактивирующих мутаций в ключевых генах (гены, подавляющие рост опухоли) отдельные клетки могут подвергаться злокачественной трансформации,
клонально размножаться и приводить к образованию злокачественных опухолей кожи.
Различные собственные защитные механизмы противостоят этой цепочке изменений. Канцерогенез от ультрафиолета - фотоканцерогенез

Пример формирования повреждения ДНК, вызванного ультрафиолетовым (УФ) светом, и последующей мутации.
При прямом возбуждении молекулы ДНК УФ светом прилежащие пиримидиновые основания (цитозин или тимидин) могут формировать ковалентные связи между собой, что приводит к образованию пиримидиновых димеров.
В приведенном на рисунке примере два ковалентных соединения образуют трициклическое циклобутановое кольцо между двумя пиримидинами.
Следовательно, этот тип повреждения, вызванного УФ-светом, называется циклобутан-пиримидиновым димером, и является часто встречающимся типом фотопродуктов ДНК.
Система репарации ДНК с удалением нуклеотида ликвидирует это повреждение, и тем самым восстанавливает нормальную последовательность ДНК (верхний график).
Если повреждение не восстанавливается, этот тип фотопродукта ДНК может вызывать формирование типичной мутации с заменой одного основания С->Т (нижний график).
Вероятнее всего она формируется при репликации поврежденной ДНК и неправильном встраивании аденина напротив содержащего цитозин фотопродукта.
Пример такой вызванной УФ-облучением мутации приведен в правой части рисунка.
Следует отметить, что мутация расположена в пределах последовательности из семи пиримидинов, что нередко наблюдается при формировании мутаций, вызванных УФ-облучением.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Повреждение ДНК кожи и ее репарация. Гены репарации ДНК"

Оглавление темы "Канцерогенез рака кожи.":